Panobinostat i fluorouracyl, a następnie leukoworyna wapniowa w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego w IV stopniu zaawansowania, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejszą chemioterapię opartą na fluorouracylu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie zaawansowanego/przerzutowego raka jelita grubego
• Musi mieć mierzalną chorobę
• Musi otrzymać wcześniejszą terapię (w dowolnej sytuacji) 5-FU, CPT-11 i oksaliplatyną; (mógł otrzymać wcześniej erbitux i bewacyzumab, ale nie jest to wymagane)
• Musi otrzymać co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby
• Guz musi być dostępny do biopsji gruboigłowej na początku leczenia, a pacjenci mają wysoki poziom ekspresji TS wewnątrz guza przed rozpoczęciem leczenia
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Stan sprawności ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Albumina surowicy >= 3 g/dl
• AspAT/SGOT i ALT/SGPT =< 2,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 5,0 x GGN, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz jest spowodowane przerzutami do wątroby
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny >= 50 ml/min
• Stężenie potasu w surowicy >= DGN
• Fosfor w surowicy >= DGN
• Całkowity wapń w surowicy (skorygowany o albuminy w surowicy) lub wapń zjonizowany w surowicy >= DGN
• Magnez w surowicy >= DGN
• TSH i wolna T4 w granicach normy (WNL) (pacjenci mogą być na hormonalnej terapii zastępczej)
• Leukocyty >= 3000/μl
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/μl
• Płytki >= 100 000/μl
• Hemoglobina >= 9 mg/dl
• Kwalifikacja pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na aktywność lub farmakokinetykę LBH589, zostanie określona po ocenie przeprowadzonej przez głównego badacza
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• INR wynosi =< 1,5 razy GGN, chyba że otrzymuje się terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe

• Jest bardzo mało prawdopodobne, aby pacjentka zaszła w ciążę, na co wskazuje co najmniej jedna odpowiedź „tak” na następujące pytania:

  1. pacjent jest mężczyzną i zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
  2. samica wysterylizowana chirurgicznie;
  3. kobieta po menopauzie >= 45 lat z > 2 latami od ostatniej miesiączki;
  4. niewysterylizowana kobieta przed menopauzą i zgadza się na stosowanie 2 odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub zgadza się powstrzymać od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Wyjściowy test MUGA musi wykazywać LVEF >= dolna granica normy instytucjonalnej
• Kliniczna eutyreoza; Uwaga: Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP, którzy nie stosują skutecznej antykoncepcji
• Nie mogli otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania (chemioterapii, żadnego badanego leku lub przebyli poważną operację < 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii).
• Nie może otrzymywać innej terapii przeciwnowotworowej (cytotoksycznej, biologicznej, radioterapii lub hormonalnej innej niż zastępcza) podczas tego badania
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LBH589; w tym maślan sodu, trichostatyna A (TSA), trapoksyna (TPX), MS-27-275 i depsipeptyd
• Ciężka i/lub niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Ciąża lub karmienie piersią lub pacjentki w wieku rozrodczym niestosujące dwóch skutecznych metod antykoncepcji; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego doustnego podania LBH589
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat innego niż leczony leczony CIS szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
• Nieuleczalna biegunka > stopnia 1. wg CTCAE
• Ostra infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków
• Znana pozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C
• Badanie przesiewowe EKG z odstępem QTc > 450 ms
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego
• Każda historia migotania komór lub torsades de pointes
• Bradykardia zdefiniowana jako częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę; kwalifikują się pacjenci z rozrusznikiem serca i częstością akcji serca >= 50 uderzeń na minutę
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
• Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NY Heart Association)
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej półkuli (blok dwuwiązkowy)
• Wcześniejsze leczenie raka inhibitorem HDAC (np. worinostatem, depsipeptydem, MS-275, LAQ-824, PXD-101 i kwasem walproinowym)
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes
• Każda znacząca historia niezgodności ze schematami medycznymi lub niezdolność do wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie doustnego panobinostatu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, niedrożność lub resekcja żołądka i (lub) jelita cienkiego)
• Pacjenci wymagający kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia w trakcie badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym LBH589