Панобиностат и фторурацил с последующим применением лейковорина кальция в лечении пациентов с колоректальным раком IV стадии, которые не ответили на предыдущую химиотерапию на основе фторурацила

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный прогрессирующий/метастатический колоректальный рак.
• Должен иметь измеримое заболевание
• Должен пройти предшествующую терапию (в любых условиях) 5-FU, CPT-11 и оксалиплатином; (возможно, ранее получали эрбитукс и бевацизумаб, но это не обязательно)
• Должен пройти по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии для запущенного заболевания
• Опухоль должна быть доступна для биопсии в начале лечения, и пациенты должны иметь высокий уровень внутриопухолевой экспрессии TS до начала лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Статус производительности ECOG 0-2 (Карновский >= 50%)
• Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:
• Сывороточный альбумин >= 3 г/дл
• АСТ/СГОТ и АЛТ/СГПТ = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5,0 x ВГН, если повышение уровня трансаминаз связано с метастазами в печень
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс креатинина > = 50 мл/мин
• Калий в сыворотке >= LLN
• Фосфор в сыворотке >= LLN
• Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке) или ионизированный кальций в сыворотке >= НГН
• Магний в сыворотке >= LLN
• ТТГ и свободный Т4 в пределах нормы (WNL) (пациенты могут получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 мг/дл
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, о которых известно, что они влияют или могут повлиять на активность или фармакокинетику LBH589, будет определяться после рассмотрения Главным исследователем.
• Способность понимать и желание подписать письменный документ информированного согласия
• МНО = < 1,5 раза выше ВГН, если только не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия.

• Крайне маловероятно, что пациентка забеременеет, о чем свидетельствует хотя бы один ответ «да» на следующие вопросы:

  1. пациент является мужчиной и соглашается использовать адекватный метод контрацепции на время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата;
  2. женщина, стерилизованная хирургическим путем;
  3. женщины в постменопаузе >= 45 лет с > 2 годами после последней менструации;
  4. нестерилизованная женщина в пременопаузе и соглашается использовать 2 адекватных барьерных метода контрацепции для предотвращения беременности или соглашается воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Базовый MUGA должен демонстрировать ФВ ЛЖ >= нижнего предела институциональной нормы.
• Клинически эутиреоидный; Примечание. Пациентам разрешается принимать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза.

Критерий исключения:

• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP и не используют эффективный контроль над рождаемостью.
• Не могли получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение 28 дней после включения в исследование (химиотерапия, прием любого исследуемого препарата или перенесенные серьезные хирургические вмешательства менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата, или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии).
• Не может получать другую противораковую терапию (цитотоксическую, биологическую, радиационную или гормональную, кроме заместительной) во время этого исследования.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к LBH589; включая бутират натрия, трихостатин А (TSA), трапоксин (TPX), MS-27-275 и депсипептид
• Тяжелое и/или неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие грудью или пациенты репродуктивного возраста, не использующие два эффективных метода контроля над рождаемостью; женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого перорального введения LBH589.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет, кроме радикально вылеченной CIS шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Неразрешившаяся диарея > CTCAE степени 1
• Острая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 2 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С
• Скрининговая ЭКГ с QTc > 450 мс
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• История устойчивой желудочковой тахикардии
• Любая история фибрилляции желудочков или torsades de pointes
• Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту; пациенты с кардиостимулятором и частотой сердечных сокращений> = 50 ударов в минуту имеют право
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование
• Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV NY Heart Association)
• Блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
• Предшествующее лечение рака ингибитором HDAC (например, вориностатом, депсипептидом, MS-275, LAQ-824, PXD-101 и вальпроевой кислотой)
• Неконтролируемая гипертензия
• Одновременное применение препаратов с риском возникновения torsades de pointes
• Любая значимая история несоблюдения медицинских режимов или невозможность дать надежное информированное согласие.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального панобиностата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, обструкция или резекция желудка и/или тонкой кишки)
• Пациенты, нуждающиеся в вальпроевой кислоте по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого LBH589.