Panobinostat a fluorouracil následovaný leukovorinovým vápníkem při léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem stadia IV, kteří nereagovali na předchozí chemoterapii na bázi fluorouracilu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý/metastazující kolorektální karcinom
• Musí mít měřitelnou nemoc
• Musí podstoupit předchozí terapii (v jakémkoli nastavení) 5-FU, CPT-11 a oxaliplatinou; (možná již dříve dostávala erbitux a bevacizumab, ale není to nutné)
• Musí podstoupit alespoň jeden předchozí režim chemoterapie pro pokročilé onemocnění
• Nádor musí být dostupný pro základní biopsii na začátku léčby a pacienti mají před začátkem léčby vysokou hladinu intratumorální exprese TS
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Sérový albumin >= 3 g/dl
• AST/SGOT a ALT/SGPT =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo =< 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno metastázami v játrech
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu >= 50 ml/min
• Sérový draslík >= LLN
• Sérový fosfor >= LLN
• Celkový vápník v séru (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v séru >= LLN
• Sérový hořčík >= LLN
• TSH a volný T4 v normálních mezích (WNL) (pacienti mohou být na substituci hormonů štítné žlázy)
• Leukocyty >= 3 000/μL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/μL
• Krevní destičky >= 100 000/μL
• Hemoglobin >= 9 mg/dl
• Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku LBH589, bude stanovena po posouzení hlavním zkoušejícím.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• INR je =< 1,5krát ULN, pokud nedostává terapeutickou antikoagulaci

• U pacientky je vysoce nepravděpodobné, že otěhotní, jak naznačuje alespoň jedna odpověď „ano“ na následující otázky:

  1. pacient je muž a souhlasí s tím, že bude používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku;
  2. chirurgicky sterilizovaná žena;
  3. ženy po menopauze >= 45 let s > 2 roky od poslední menstruace;
  4. nesterilizovaná premenopauzální žena a souhlasí s použitím 2 adekvátních bariérových metod antikoncepce k zabránění těhotenství nebo souhlasí s tím, že se zdrží heterosexuální aktivity v průběhu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Základní MUGA musí vykazovat LVEF >= spodní hranici institucionálního normálu
• Klinicky euthyroidní; Poznámka: Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, nepoužívají účinnou antikoncepci
• Nesmí dostat žádné další zkoumané látky do 28 dnů od vstupu do studie (chemoterapii, jakýkoli hodnocený lék nebo podstoupil větší chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studijního léku nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie).
• Během této studie nesmí dostávat jinou protinádorovou léčbu (cytotoxickou, biologickou, radiační nebo hormonální jinou než substituční léčbu)
• Pacienti se známými mozkovými metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LBH589; včetně butyrátu sodného, ​​trichostatinu A (TSA), trapoxinu (TPX), MS-27-275 a depsipeptidu
• Závažné a/nebo nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• těhotné nebo kojící nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají dvě účinné metody antikoncepce; ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního perorálního podání LBH589
• Anamnéza jiné primární malignity během 5 let, kromě kurativního léčeného CIS děložního čípku, nebo bazálního či spinocelulárního karcinomu kůže
• Neřešený průjem > CTCAE stupeň 1
• Akutní infekce vyžadující intravenózní antibiotickou, antivirovou nebo antifungální léčbu během 2 týdnů před zahájením studie
• Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C
• Screeningové EKG s QTc > 450 ms
• Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze
• Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
• Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu; vhodní jsou pacienti s kardiostimulátorem a srdeční frekvencí >= 50 tepů za minutu
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie
• Městnavé srdeční selhání (NY Heart Association třída III nebo IV)
• Blok pravého raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Předchozí léčba rakoviny inhibitorem HDAC (např. vorinostat, Depsipeptid, MS-275, LAQ-824, PXD-101 a kyselina valproová)
• Nekontrolovaná hypertenze
• Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes
• Jakákoli významná historie nedodržování lékařských režimů nebo neschopnosti poskytnout spolehlivý informovaný souhlas
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního panobinostatu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, obstrukce nebo resekce žaludku a/nebo tenkého střeva)
• Pacienti, kteří potřebují kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před prvním LBH589