Panobinostat og Fluorouracil efterfulgt af Leucovorin Calcium til behandling af patienter med trin IV kolorektal cancer, som ikke reagerede på tidligere fluorouracil-baseret kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden/metastatisk kolorektal cancer
• Skal have målbar sygdom
• Skal have modtaget forudgående behandling (i enhver sammenhæng) med 5-FU, CPT-11 og oxaliplatin; (kan have modtaget tidligere erbitux og bevacizumab, men det er ikke påkrævet)
• Skal have modtaget mindst én tidligere kemoterapibehandling for fremskreden sygdom
• Tumor skal være tilgængelig for kernebiopsi i begyndelsen af ​​behandlingen, og patienterne har et højt intratumoralt TS-ekspressionsniveau før påbegyndelse af behandlingen
• Forventet levetid på > 12 uger
• ECOG-ydeevnestatus 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Serumalbumin >= 3g/dL
• AST/SGOT og ALT/SGPT =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller =< 5,0 x ULN, hvis transaminaseforhøjelsen skyldes levermetastaser
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium >= LLN
• Serumphosphor >= LLN
• Serum totalt calcium (korrigeret for serum albumin) eller serum ioniseret calcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH og fri T4 inden for normale grænser (WNL) (patienter kan være på thyreoideahormonerstatning)
• Leukocytter >= 3.000/μL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/μL
• Blodplader >= 100.000/μL
• Hæmoglobin >= 9 mg/dL
• Berettigelse af patienter, der modtager medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller med potentiale til at påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​LBH589, vil blive afgjort efter gennemgang af den primære efterforsker
• Evne til at forstå og villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• INR er =< 1,5 gange ULN, medmindre du modtager terapeutisk antikoagulering

• Det er højst usandsynligt, at patienten bliver gravid som angivet af mindst ét ​​"ja"-svar på følgende spørgsmål:

  1. patienten er en mand og indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin;
  2. kirurgisk steriliseret kvinde;
  3. postmenopausal kvinde >= 45 år med > 2 år siden sidste menstruation;
  4. ikke-steriliseret præmenopausal kvinde og accepterer at bruge 2 passende barriere-præventionsmetoder for at forhindre graviditet eller accepterer at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under hele undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Baseline MUGA skal vise LVEF >= den nedre grænse for den institutionelle normal
• Klinisk euthyroid; Bemærk: Patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme

Ekskluderingskriterier:

• Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, bruger ikke effektiv prævention
• Må ikke have modtaget andre forsøgsmidler inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen (kemoterapi, ethvert forsøgslægemiddel eller gennemgået større operationer < 4 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi).
• Må ikke modtage anden kræftbehandling (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonel anden end til erstatning), mens du er i denne undersøgelse
• Patienter med kendte hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LBH589; inklusive natriumbutyrat, trichostatin A (TSA), trapoxin (TPX), MS-27-275 og depsipeptid
• Alvorlig og/eller ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide eller ammende eller patienter med reproduktionspotentiale, der ikke bruger to effektive præventionsmetoder; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første administration af oral LBH589
• Anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år, bortset fra kurativt behandlet CIS i livmoderhalsen, eller basal- eller pladecellekarcinom i huden
• Uløst diarré > CTCAE grad 1
• Akut infektion, der kræver intravenøs antibiotika, antiviral eller svampedræbende medicin inden for 2 uger før starten af ​​studiemedicin
• Kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C
• Screening af EKG med en QTc > 450 msek
• Patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi
• Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
• Bradykardi defineret som hjertefrekvens < 50 slag pr. minut; patienter med pacemaker og hjertefrekvens >= 50 slag i minuttet er berettigede
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter studiestart
• Kongestiv hjertesvigt (NY Heart Association klasse III eller IV)
• Højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
• Tidligere kræftbehandling med en HDAC-hæmmer (f.eks. vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 og valproinsyre)
• Ukontrolleret hypertension
• Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes
• Enhver betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller manglende evne til at give et pålideligt informeret samtykke
• Svækkelse af mave-tarm-funktionen eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral panobinostat signifikant (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, obstruktion eller mave- og/eller tyndtarmsresektion)
• Patienter, der har brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første LBH589