Panobinostat e fluorouracile seguiti da leucovorin calcio nel trattamento di pazienti con carcinoma del colon-retto in stadio IV che non hanno risposto a una precedente chemioterapia a base di fluorouracile

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma colorettale avanzato/metastatico confermato istologicamente o citologicamente
• Deve avere una malattia misurabile
• Deve aver ricevuto una terapia precedente (in qualsiasi contesto) con 5-FU, CPT-11 e oxaliplatino; (potrebbe aver ricevuto in precedenza erbitux e bevacizumab, ma non è necessario)
• Deve aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata
• Il tumore deve essere accessibile per la biopsia del nucleo all'inizio del trattamento e i pazienti hanno un alto livello di espressione di TS intratumorale prima dell'inizio del trattamento
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Performance status ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Albumina sierica >= 3g/dL
• AST/SGOT e ALT/SGPT = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o = < 5,0 x ULN se l'aumento delle transaminasi è dovuto a metastasi epatiche
• Bilirubina sierica =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore >= 50 ml/min
• Potassio sierico >= LLN
• Fosforo sierico >= LLN
• Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato sierico >= LLN
• Magnesio sierico >= LLN
• TSH e T4 libero entro limiti normali (WNL) (i pazienti possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo)
• Leucociti >= 3.000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/μL
• Piastrine >= 100.000/μL
• Emoglobina >= 9 mg/dL
• L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di LBH589 sarà determinata in seguito alla revisione da parte del ricercatore principale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• L'INR è =< 1,5 volte ULN a meno che non si ricevano anticoagulanti terapeutici

• È altamente improbabile che il paziente concepisca come indicato da almeno una risposta "sì" alle seguenti domande:

  1. il paziente è un maschio e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
  2. femmina sterilizzata chirurgicamente;
  3. donna in postmenopausa >= 45 anni con > 2 anni dall'ultima mestruazione;
  4. donna in premenopausa non sterilizzata e accetta di utilizzare 2 metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accetta di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Il MUGA basale deve dimostrare LVEF >= il limite inferiore del normale istituzionale
• Clinicamente eutiroideo; Nota: i pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante

Criteri di esclusione:

• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un controllo delle nascite efficace
• Potrebbero non aver ricevuto altri agenti sperimentali entro 28 giorni dall'ingresso nello studio (chemioterapia, qualsiasi farmaco sperimentale o sottoposti a chirurgia maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia).
• Non può ricevere altre terapie antitumorali (citotossiche, biologiche, radioattive o ormonali diverse dalla sostituzione) durante questo studio
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LBH589; inclusi butirrato di sodio, tricostatina A (TSA), trapossina (TPX), MS-27-275 e depsipeptide
• Malattie intercorrenti gravi e/o incontrollate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Donne incinte o che allattano o pazienti con potenziale riproduttivo che non utilizzano due metodi efficaci di controllo delle nascite; le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione di LBH orale589
• Anamnesi di un altro tumore maligno primario entro 5 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
• Diarrea irrisolta > grado CTCAE 1
• Infezione acuta che richiede farmaci antibiotici, antivirali o antimicotici per via endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C
• ECG di screening con un QTc > 450 msec
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Storia di tachicardia ventricolare sostenuta
• Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
• Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto; sono ammessi i pazienti portatori di pacemaker e frequenza cardiaca >= 50 battiti al minuto
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
• Insufficienza cardiaca congestizia (NY Heart Association classe III o IV)
• Blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Precedente trattamento del cancro con un inibitore dell'HDAC (ad esempio, vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 e acido valproico)
• Ipertensione incontrollata
• Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare torsioni di punta
• Qualsiasi storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, ostruzione o resezione dello stomaco e/o dell'intestino tenue)
• Pazienti che necessitano di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo LBH589