肾移植早期钙调神经磷酸酶抑制剂的细胞因子评估

1. 研究目标

   目标

   主要目标：

   • 评估肾移植患者服用泼尼松、他克莫司和麦考酚钠与使用泼尼松、麦考酚钠和依维莫司作为维持免疫抑制的患者相比的尿趋化因子。

   次要目标：

   • 评估服用泼尼松、他克莫司和麦考酚钠的患者与服用泼尼松的患者相比的肾功能（血清肌酐及其由 Cockcroft-Gault 估计的清除率）和综合结果（急性排斥反应、移植物丢失、死亡和放弃研究），霉酚酸钠和依维莫司作为维持免疫抑制。

2. 研究的科学背景、相关性和理由

在目前的临床实践中，急性肾损伤通常通过测量血清肌酐来诊断。 不幸的是，肌酐在肾功能急剧变化期间是一个不可靠的指标。 首先，直到大约 50% 的肾功能已经丧失，血清肌酐浓度才会发生变化。 其次，血清肌酐在达到稳定状态之前不能准确描述肾功能，这可能需要几天时间。 趋化因子至少可以影响肾移植物生物学的三个方面： 1 - 移植物中血流的恢复可导致趋化因子募集白细胞的损伤型局部缺血/再灌注； 2 - 免疫抑制期间受体对感染的反应涉及趋化因子，3 - 急性排斥反应 (RA) 和间质纤维化/肾小管萎缩 (IF/TA) 中的炎症成分由趋化因子控制。

目前的数据显示尿液细胞因子可预测肾移植患者数月的肾功能。 在存在急性排斥反应的情况下评估尿液细胞因子和趋化因子时，综合研究报告，Protein-3 alpha (MIP-3α/CCL20)、interleuxin-8 (IL-8/CXCL8)、interleuxin- 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 (TNF)、白介素-10 (IP-10)、干扰素 (IFN)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1 / CCL2)、干扰素γ诱导蛋白 10 (IL- 10), γ 干扰素诱导的单核因子 (MIG/CXCL9)，干扰素诱导的 T 细胞 α 化学引诱物 (I-TAC/CXCL11)，在激活正常 T 细胞表达和分泌 (RANTES/CCL5) 时调节。 作为并发症和肾功能未来变化的预测指标，转化生长因子 β (TGF-β) 和干扰素-γ 诱导蛋白 10 (IP-10/CXCL10) 的水平与移植后 6 个月和 4 年的肾功能相关 (15 -16). IP-10/CXCL10、MIG/CXCL9、G蛋白偶联受体9（GPR9/CXCR3）、RANTES/CCL5和白细胞介素2（IL-2）结合百分比与RA的发生有关。 IP-10/CXCL10 和 MIG/CXCL9 也被认为可用作 RA 治疗反应的预测因子。 Nankivell 等人在 2003 年报道，肾移植 1 年后，94% 的患者出现 I 级慢性排斥反应（BANFF 评分），76% 的患者出现钙调神经磷酸酶肾毒性，尽管在这些情况下关于尿细胞因子的数据不足。 并添加新信息，Hu 等人在 2009 年报告了尿液主要内在蛋白-δ (MIP-δ)、骨保护素 (OPG)、IP-10/CXCL10、MIG/CXCL9 作为急性肾排斥反应和 IF/TA 的良好生物标志物。

现在有很多研究比较免疫抑制与肾功能的关系，但与趋化因子和细胞因子的关系比较少，后者更能代表同种异体移植物炎症和纤维化。

因此，我们建议研究免疫抑制修饰前（移植后 3 个月）和肾移植后 1 年肾移植患者早期撤除 CNI 的炎症后果。