Valutazione delle citochine negli inibitori precoci della calcineurina ritirati dal trapianto renale

1. Gli obiettivi della ricerca

   OBIETTIVI

   Obiettivi principali:

   • Valutare le chemochine urinarie nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono prednisone, tacrolimus e micofenolato sodico rispetto a quelli in uso prednisone, micofenolato sodico ed everolimus come immunosoppressione di mantenimento.

   Obiettivi secondari:

   • Valutare la funzione renale (creatinina sierica e la sua clearance stimata dal Cockcroft-Gault) e un esito composito (rigetto acuto, perdita del trapianto, morte e abbandono dello studio) nei pazienti che assumono prednisone, tacrolimus e micofenolato di sodio rispetto a quelli che assumono prednisone, micofenolato sodico ed everolimus come immunosoppressione di mantenimento.

2. Background scientifico, rilevanza e giustificazione della ricerca

Nella pratica clinica attuale, il danno renale acuto viene tipicamente diagnosticato misurando la creatinina sierica. Sfortunatamente, la creatinina è un indicatore inaffidabile durante i cambiamenti acuti della funzionalità renale. In primo luogo, le concentrazioni di creatinina sierica potrebbero non cambiare fino a quando circa il 50% della funzione renale non è già stato perso. In secondo luogo, la creatinina sierica non rappresenta accuratamente la funzione renale fino a quando non viene raggiunto uno stato stazionario, che può richiedere diversi giorni. Le chemochine possono influenzare almeno tre aspetti della biologia del trapianto renale: 1 - il ripristino del flusso sanguigno nel trapianto può portare a lesioni di tipo ischemia/riperfusione in cui le chemochine reclutano leucociti; 2 - le risposte del recettore all'infezione durante la soppressione immunitaria coinvolgono le chemochine e 3 - i componenti infiammatori nel rigetto acuto (AR) e nella fibrosi interstiziale/atrofia tubulare (IF/TA) sono controllati dalle chemochine.

I dati attuali hanno mostrato che le citochine urinarie predicono la funzione renale per mesi nei pazienti trapiantati di rene. Nella valutazione delle citochine e delle chemochine urinarie in presenza di rigetto acuto, nel loro insieme gli studi hanno riportato aumenti dei livelli urinari di Proteina-3 alfa (MIP-3α/CCL20), interleuxina-8 (IL-8/CXCL8), interleuxina- 6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale (TNF), interleuchina-10 (IP-10), interferone (IFN), proteina chemoattrattante dei monociti-1 (MCP-1 / CCL2), proteina 10 indotta da interferone gamma (IL- 10), monochina indotta dall'interferone gamma (MIG/CXCL9), chemiotattico alfa delle cellule T inducibile dall'interferone (I-TAC/CXCL11), regolato all'attivazione delle cellule T normali espresse e secrete (RANTES/CCL5). Come predittori di complicanze e cambiamenti futuri nella funzione renale, i livelli del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) e della proteina 10 inducibile dall'interferone-gamma (IP-10/CXCL10) sono stati associati alla funzione renale 6 mesi e 4 anni dopo il trapianto (15 -16). IP-10/CXCL10, MIG/CXCL9, recettore 9 accoppiato a proteine ​​G (GPR9/CXCR3), RANTES/CCL5 e la percentuale di legame dell'interleuchina-2 (IL-2) sono stati associati all'insorgenza di AR. Anche IP-10/CXCL10 e MIG/CXCL9 sono stati considerati utili come predittori di risposta al trattamento dell'AR. Nankivell et al hanno riferito nel 2003 che dopo 1 anno di trapianto renale, il 94% dei pazienti presenta rigetto cronico di grado I (punteggio BANFF) e il 76% presenta nefrotossicità da calcineurina, sebbene non vi siano dati sufficienti sulle citochine urinarie in queste situazioni. E aggiungendo nuove informazioni, Hu et al hanno riportato nel 2009 la proteina delta intrinseca maggiore urinaria (MIP-δ), l'osteoprotegerina (OPG), l'IP-10/CXCL10, il MIG/CXCL9 come buoni biomarcatori per il rigetto renale acuto e l'IF/TA.

Al giorno d'oggi ci sono molti studi che confrontano l'immunosoppressione in relazione alla funzione renale ma non tanto in relazione a chemochine e citochine, che sono più rappresentative dell'infiammazione e della fibrosi dell'allotrapianto.

Quindi, abbiamo proposto di studiare le conseguenze infiammatorie del ritiro precoce del CNI nei pazienti con trapianto renale prima della modifica dell'immunosoppressione (3 mesi dopo il trapianto) e 1 anno dopo il trapianto di rene.