Hodnocení cytokinů u časných inhibitorů kalcineurinu stažených při transplantaci ledvin
Akutní poškození ledvin je v současné době diagnostikováno zvýšením sérového kreatininu. Kreatinin však není spolehlivým markerem akutních změn renálních funkcí.
Biologie ledvinového štěpu je ovlivněna chemokiny z reperfuze (těsně po transplantaci ledviny) a v celém jejím průběhu, kdy dochází k akutním i chronickým zánětlivým změnám. Kromě toho hodnocení změn v močových cytokinech odráží intersticiální vzorce ledvin a může předpovídat renální funkce, epizody akutní rejekce a jejich odpověď na léčbu.
Dnes existuje několik studií, které porovnávají relativní imunosupresi renálních funkcí, ale jen málo z nich si všimlo jejího vztahu s cytokiny a chemokiny. Navrhli jsme tedy studovat zánětlivé důsledky časného vysazení inhibitorů kalcineurinu (ICN) u pacientů po transplantaci pomocí analýzy moči. Biopsie ledviny byla provedena před stažením ICN a nahrazením everolimem (3 měsíce po transplantaci) a 1 rok po transplantaci.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cíle výzkumu
CÍLE
Hlavní úkol:
• Vyhodnoťte močové chemokiny u pacientů po transplantaci ledviny užívajících prednison, takrolimus a mykofenolát sodný ve srovnání s těmi, kteří užívají prednison, mykofenolát sodný a everolimus jako udržovací imunosupresi.
Sekundární cíle:
• Posouzení renálních funkcí (sérový kreatinin a jeho clearance odhadnutá podle Cockcroft-Gaulta) a složený výsledek (akutní rejekce, ztráta štěpu, smrt a opuštění studie) u pacientů užívajících prednison, takrolimus a mykofenolát sodný ve srovnání s pacienty užívajícími prednison, mykofenolát sodný a everolimus jako udržovací imunosuprese.
- Vědecké pozadí, relevance a zdůvodnění výzkumu
V současné klinické praxi je akutní poškození ledvin typicky diagnostikováno měřením sérového kreatininu. Kreatinin je bohužel nespolehlivým ukazatelem při akutních změnách funkce ledvin. Za prvé, koncentrace kreatininu v séru se nemusí změnit, dokud již není ztraceno asi 50 % funkce ledvin. Za druhé, sérový kreatinin nezobrazuje přesně funkci ledvin, dokud není dosaženo ustáleného stavu, což může vyžadovat několik dní. Chemokiny mohou ovlivnit alespoň tři aspekty biologie ledvinového štěpu: 1 - obnovení průtoku krve ve štěpu může vést k ischemii/reperfuzi typu poranění, při které chemokiny získávají leukocyty; 2 - odpovědi receptorů na infekci během imunitní suprese zahrnují chemokiny a 3 - zánětlivé složky při akutní rejekci (RA) a intersticiální fibróze / tubulární atrofii (IF/TA) jsou kontrolovány chemokiny.
Současné údaje ukázaly, že močové cytokiny předpovídají funkci ledvin u pacientů po transplantaci ledviny na měsíce. Při hodnocení močových cytokinů a chemokinů v přítomnosti akutní rejekce studie společně uváděly zvýšení hladin proteinu-3 alfa (MIP-3α/CCL20), interleuxinu-8 (IL-8/CXCL8), interleuxinu- 6 (IL-6), tumoral nekrotizující faktor (TNF), interleukin-10 (IP-10), interferon (IFN), monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1 / CCL2), Interferon gama-indukovaný protein 10 (IL- 10), Monokin indukovaný gama interferonem (MIG/CXCL9), interferonem indukovatelný T-buněčný alfa chemoatraktant (I-TAC/CXCL11), regulovaný po aktivaci normálními T buňkami exprimovanými a sekretovanými (RANTES/CCL5). Jako prediktory komplikací a budoucích změn renálních funkcí byly hladiny transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β) a interferonem-gama indukovatelného proteinu 10 (IP-10/CXCL10) spojeny s renální funkcí 6 měsíců a 4 roky po transplantaci (15 -16). IP-10/CXCL10, MIG/CXCL9, G protein-coupled receptor 9 (GPR9/CXCR3), RANTES/CCL5 a procento vazby interleukinu-2 (IL-2) byly spojeny s výskytem RA. IP-10/CXCL10 a MIG/CXCL9 byly také považovány za užitečné jako prediktory odpovědi na léčbu RA. Nankivell et al v roce 2003 uvedli, že po 1 roce transplantace ledviny má 94 % pacientů chronickou rejekci I. stupně (skóre BANFF) a 76 % nefrotoxicitu kalcineurinu, ačkoli v těchto situacích nejsou k dispozici dostatečné údaje o močových cytokinech. A přidává nové informace, Hu et al v roce 2009 uvedli močový major intrinsic protein-delta (MIP-δ), osteoprotegerin (OPG), IP-10/CXCL10, MIG/CXCL9 jako dobré biomarkery pro akutní renální rejekci a IF/TA.
V současné době existuje mnoho studií srovnávajících imunosupresi ve vztahu k renální funkci, ale ne tolik ve vztahu k chemokinům a cytokinům, které jsou reprezentativnější pro zánět aloštěpu a fibrózu.
Navrhli jsme tedy studovat zánětlivé důsledky časného vysazení CNI u pacientů po transplantaci ledviny před modifikací imunosuprese (3 měsíce po transplantaci) a 1 rok po transplantaci ledviny.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Minas Gerais
-
Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazílie, 30150221
- Santa Casa de Misericordia de Belo Horizonte
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti starší 18 let a mladší 65 let
- Příjemci první transplantace ledviny
- Dárce mladší 65 let
- PRA (panel reactive antigen) ≤ 30 % ve třídě I nebo třídě II
- Žádné epizody akutního odmítnutí
- Proteinurie <1000 mg/den
Kritéria vyloučení:
- příjemce transplantace více orgánů
- Chronické selhání jater
- Asymptomatická bakteriurie nebo infekce močových cest v době randomizace
- Kreatinin ≥ 2 mg/dl v době randomizace (90 dní po transplantaci)
- Přítomnost nekontrolované hypercholesterolémie (≥ 350 mg/dl, ≥ 9,1 mmol/l) nebo hypertriglyceridémie (≥ 500 mg/dl, ≥ 5,6 mmol/l) v době randomizace (90 dní po transplantaci)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Žádný zásah: takrolimus
Pacienti po transplantaci ledvin od žijících nebo zemřelých dárců s použitím takrolimu, mykofenolátu sodného a prednisonu.
|
|
|
Aktivní komparátor: everolimus
Pacienti po transplantaci ledvin od žijících nebo zemřelých dárců s použitím takrolimu, mykofenolátu sodného a prednisonu a převedeni na everolimus, mykofenolát sodný a prednison 90 dní po transplantaci ledviny.
|
Náhrada takrolimu everolimem 30 dní po transplat.
Bylo provedeno po biopsii ledvin (s výjimkou akutní rejekce), analýze krve a moči.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení cytokinů
Časové okno: Údaje o moči a biopsii se shromažďují 90 dní a 365 dní po transplantaci.
|
Cd106(VCAM-1), IP-10/CXCL10, MIG/CXCL9, MCP-1/CCL2, IL-1, RANTES, IL-8, IL12p70, TNF, IL-10, IL-6, IL-1, VEGF FGF, CD54 (ICAM-1) byly analyzovány v moči 90 dnů po transplantaci (před randomizací) a 365 dnů po transplantaci.
Materiál byl konzervován při -80 °C a analyzován pomocí ELISA ve stejnou dobu.
Údaje byly uvedeny v jednotkách MFI
|
Údaje o moči a biopsii se shromažďují 90 dní a 365 dní po transplantaci.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení funkce ledvin
Časové okno: 90 dnů po transplantaci a 365 dnů po transplantaci
|
Hodnocení funkce ledvin (sérový kreatinin) 90 dní po transplantaci a 365 dní po transplantaci.
|
90 dnů po transplantaci a 365 dnů po transplantaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Andre B Pereira, PhD, Marieta Konder Bornhausen Hospital and Maternity
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Tatapudi RR, Muthukumar T, Dadhania D, Ding R, Li B, Sharma VK, Lozada-Pastorio E, Seetharamu N, Hartono C, Serur D, Seshan SV, Kapur S, Hancock WW, Suthanthiran M. Noninvasive detection of renal allograft inflammation by measurements of mRNA for IP-10 and CXCR3 in urine. Kidney Int. 2004 Jun;65(6):2390-7. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00663.x.
- Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med. 2003 Dec 11;349(24):2326-33. doi: 10.1056/NEJMoa020009.
- Devarajan P. Emerging biomarkers of acute kidney injury. Contrib Nephrol. 2007;156:203-12. doi: 10.1159/000102085.
- Hu H, Knechtle SJ. Elevation of multiple cytokines/chemokines in urine of human renal transplant recipients with acute and chronic injuries: potential usage for diagnosis and monitoring. Transpl Rev 2006;20:165-71
- Ruster M, Sperschneider H, Funfstuck R, Stein G, Grone HJ. Differential expression of beta-chemokines MCP-1 and RANTES and their receptors CCR1, CCR2, CCR5 in acute rejection and chronic allograft nephropathy of human renal allografts. Clin Nephrol. 2004 Jan;61(1):30-9. doi: 10.5414/cnp61030.
- Sibbring JS, Sharma A, McDicken IW, Sells RA, Christmas SE. Localization of C-X-C and C-C chemokines to renal tubular epithelial cells in human kidney transplants is not confined to acute cellular rejection. Transpl Immunol. 1998 Dec;6(4):203-8. doi: 10.1016/s0966-3274(98)80009-9.
- Di Paolo S, Gesualdo L, Stallone G, Ranieri E, Schena FP. Renal expression and urinary concentration of EGF and IL-6 in acutely dysfunctioning kidney transplanted patients. Nephrol Dial Transplant. 1997 Dec;12(12):2687-93. doi: 10.1093/ndt/12.12.2687.
- Smith SD, Wheeler MA, Lorber MI, Weiss RM. Temporal changes of cytokines and nitric oxide products in urine from renal transplant patients. Kidney Int. 2000 Aug;58(2):829-37. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00232.x.
- Jimenez R, Ramirez R, Carracedo J, Aguera M, Navarro D, Santamaria R, Perez R, Del Castillo D, Aljama P. Cytometric bead array (CBA) for the measurement of cytokines in urine and plasma of patients undergoing renal rejection. Cytokine. 2005 Oct 7;32(1):45-50. doi: 10.1016/j.cyto.2005.07.009.
- Prodjosudjadi W, Daha MR, Gerritsma JS, Florijn KW, Barendregt JN, Bruijn JA, van der Woude FJ, van Es LA. Increased urinary excretion of monocyte chemoattractant protein-1 during acute renal allograft rejection. Nephrol Dial Transplant. 1996 Jun;11(6):1096-103.
- Grandaliano G, Gesualdo L, Ranieri E, Monno R, Stallone G, Schena FP. Monocyte chemotactic peptide-1 expression and monocyte infiltration in acute renal transplant rejection. Transplantation. 1997 Feb 15;63(3):414-20. doi: 10.1097/00007890-199702150-00015.
- Hu H, Aizenstein BD, Puchalski A, Burmania JA, Hamawy MM, Knechtle SJ. Elevation of CXCR3-binding chemokines in urine indicates acute renal-allograft dysfunction. Am J Transplant. 2004 Mar;4(3):432-7. doi: 10.1111/j.1600-6143.2004.00354.x.
- Kanmaz T, Feng P, Torrealba J, Kwun J, Fechner JH, Schultz JM, Dong Y, Kim HT, Dar W, Hamawy MM, Knechtle SJ, Hu H. Surveillance of acute rejection in baboon renal transplantation by elevation of interferon-gamma inducible protein-10 and monokine induced by interferon-gamma in urine. Transplantation. 2004 Oct 15;78(7):1002-7. doi: 10.1097/01.tp.0000134397.55564.71.
- Hauser IA, Spiegler S, Kiss E, Gauer S, Sichler O, Scheuermann EH, Ackermann H, Pfeilschifter JM, Geiger H, Grone HJ, Radeke HH. Prediction of acute renal allograft rejection by urinary monokine induced by IFN-gamma (MIG). J Am Soc Nephrol. 2005 Jun;16(6):1849-58. doi: 10.1681/ASN.2004100836. Epub 2005 Apr 27.
- Kotsch K, Mashreghi MF, Bold G, Tretow P, Beyer J, Matz M, Hoerstrup J, Pratschke J, Ding R, Suthanthiran M, Volk HD, Reinke P. Enhanced granulysin mRNA expression in urinary sediment in early and delayed acute renal allograft rejection. Transplantation. 2004 Jun 27;77(12):1866-75. doi: 10.1097/01.tp.0000131157.19937.3f.
- Sorrentino S, Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459-66. doi: 10.1007/s11936-005-0031-1.
- Yamada K, Hatakeyama E, Arita S, Sakamoto K, Kashiwabara H, Hamaguchi K. Prediction of chronic renal allograft dysfunction from evaluations of TGFBeta1 and the renin-angiotensin system. Clin Exp Nephrol. 2003 Sep;7(3):238-42. doi: 10.1007/s10157-003-0237-z.
- Teppo AM, Honkanen E, Finne P, Tornroth T, Gronhagen-Riska C. Increased urinary excretion of alpha1-microglobulin at 6 months after transplantation is associated with urinary excretion of transforming growth factor-beta1 and indicates poor long-term renal outcome. Transplantation. 2004 Sep 15;78(5):719-24. doi: 10.1097/01.tp.0000131816.51366.6b.
- Hu H, Kwun J, Aizenstein BD, Knechtle SJ. Noninvasive detection of acute and chronic injuries in human renal transplant by elevation of multiple cytokines/chemokines in urine. Transplantation. 2009 Jun 27;87(12):1814-20. doi: 10.1097/TP.0b013e3181a66b3e.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CRAD001ABR14T
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .