Avaliação de citocinas em inibidores precoces de calcineurina retirados em transplante renal

1. Objetivos de pesquisa

   OBJETIVOS

   Principais objetivos:

   • Avaliar as quimiocinas urinárias em pacientes transplantados renais em uso de prednisona, tacrolimo e micofenolato sódico em comparação com aqueles em uso de prednisona, micofenolato sódico e everolimo como imunossupressão de manutenção.

   Objetivos Secundários:

   • Avaliar a função renal (creatinina sérica e sua depuração estimada pelo Cockcroft-Gault) e um resultado composto (rejeição aguda, perda do enxerto, morte e abandono do estudo) em pacientes em uso de prednisona, tacrolimus e micofenolato de sódio em comparação com aqueles em uso de prednisona, micofenolato de sódio e everolimo como imunossupressão de manutenção.

2. Embasamento científico, relevância e justificativa da pesquisa

Na prática clínica atual, a lesão renal aguda é tipicamente diagnosticada pela dosagem da creatinina sérica. Infelizmente, a creatinina é um indicador não confiável durante alterações agudas na função renal. Primeiro, as concentrações séricas de creatinina podem não mudar até que cerca de 50% da função renal já tenha sido perdida. Em segundo lugar, a creatinina sérica não descreve com precisão a função renal até que um estado de equilíbrio seja alcançado, o que pode levar vários dias. As quimiocinas podem influenciar pelo menos três aspectos da biologia do enxerto renal: 1 - a restauração do fluxo sanguíneo no enxerto pode levar a lesões do tipo isquemia/reperfusão em que as quimiocinas recrutam leucócitos; 2 - as respostas dos receptores à infecção durante a imunossupressão envolvem quimiocinas e 3 - os componentes inflamatórios na rejeição aguda (AR) e fibrose intersticial/atrofia tubular (IF/AT) são controlados por quimiocinas.

Os dados atuais mostraram citocinas urinárias predizendo a função renal por meses em pacientes transplantados renais. Na avaliação de citocinas e quimiocinas urinárias na presença de rejeição aguda, em conjunto os estudos relataram elevações dos níveis urinários de Proteína-3 alfa (MIP-3α/CCL20), interleucina-8 (IL-8/CXCL8), interleucina- 6 (IL-6), fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-10 (IP-10), interferon (IFN), proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1 / CCL2), proteína induzida por interferon gama 10 (IL- 10), monocina induzida por interferon gama (MIG/CXCL9), quimioatraente alfa de célula T induzível por interferon (I-TAC/CXCL11), regulada mediante ativação de células T normais expressas e secretadas (RANTES/CCL5). Como preditores de complicações e alterações futuras na função renal, os níveis de fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e proteína induzível por interferon-gama 10 (IP-10/CXCL10) foram associados à função renal 6 meses e 4 anos após o transplante (15 -16). IP-10/CXCL10, MIG/CXCL9, receptor acoplado à proteína G 9 (GPR9/CXCR3), RANTES/CCL5 e o percentual de ligação da interleucina-2 (IL-2) foram associados à ocorrência de AR. IP-10/CXCL10 e MIG/CXCL9 também foram considerados úteis como preditores de resposta ao tratamento da AR. Nankivell et al relataram em 2003 que após 1 ano de transplante renal, 94% dos pacientes apresentam rejeição crônica grau I (escore BANFF) e 76% apresentam nefrotoxicidade por calcineurina, embora não haja dados suficientes sobre citocinas urinárias nessas situações. E adicionando novas informações, Hu et al relataram em 2009 proteína intrínseca principal delta urinária (MIP-δ), osteoprotegerina (OPG), IP-10/CXCL10, MIG/CXCL9 como bons biomarcadores para rejeição renal aguda e IF/TA.

Atualmente existem muitos estudos comparando a imunossupressão em relação à função renal, mas não tanto em relação às quimiocinas e citocinas, que são mais representativas da inflamação e fibrose do aloenxerto.

Assim, propusemos estudar as consequências inflamatórias da retirada precoce do CNI em pacientes transplantados renais antes da modificação da imunossupressão (3 meses após o transplante) e 1 ano após o transplante renal.