苹果酸舒尼替尼和贝伐珠单抗治疗肾癌或晚期实体恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 患者必须有经组织学或细胞学证实的肾细胞；转移性或不可切除且尚无标准治疗方法的其他实体恶性肿瘤（不包括淋巴瘤）；对于肾细胞癌子集，需要透明细胞组织学的一个组成部分（每个治疗分层将至少招募 6 名患有透明细胞肾癌的受试者；每个成像组招募的额外受试者将允许“其他”实体瘤）
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 20 毫米，使用常规技术或 >= 2 倍的螺旋 CT 扫描切片宽度（即，如果 CT 切片宽度为 5 毫米，则为 10 毫米，如果 CT 切片宽度为 7 毫米，则为 14 毫米）
• 预期寿命超过 12 周
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血清钙 =< 12.0 mg/dL
• 正常机构范围内的总血清胆红素
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]））/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非受试者有肝转移，在这种情况下两者AST 和 ALT 必须 =< 5 × 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x 正常机构限制或
• 肌酐清除率（测量值）>= 50 mL/min/1.73m^2 对于肌酐水平高于 1.5 x 正常机构限制的患者

• 应通过尿蛋白肌酐 (UPC) 比率的尿液分析来筛查尿蛋白；对于 UPC 比率 > 0.5，应获得 24 小时尿蛋白，并且该水平应 < 1,000 mg 才有资格；注：点尿 UPC 比率是对 24 小时尿蛋白排泄量的估计； UPC 比率为 1 大致相当于 24 小时尿蛋白 1 克； UPC比率通过以下公式计算：

  • [尿蛋白]/[尿肌酐]（如果尿蛋白和肌酐都报告为 mg/dL）
  • [（尿蛋白）x 0.088]/[尿肌酐]（如果尿肌酐以 mmol/L 报告）
• 所有接受成像队列评估的患者都需要愿意接受计划的药效学评估，包括连续 PET 成像、血浆标记物和药代动力学取样
• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及贝伐珠单抗治疗完成后至少 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；所有有生育能力的女性在接受舒尼替尼之前必须进行阴性妊娠试验；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 在学习期间和参与学习期间不允许母乳喂养；停用贝伐单抗后此类预防措施的持续时间应考虑到贝伐单抗的半衰期（平均 21 天，范围 11-50 天）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化学疗法、放射疗法、实验疗法的患者或因药物引起的临床显着不良事件尚未恢复（至等级 =< 1 或基线）的患者给药时间超过 4 周（脱发除外）；临床意义由研究者确定
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 既往接受过任何其他 VEGF 信号通路抑制剂（例如贝伐单抗、索拉非尼、帕唑帕尼、AZD2171、PTK787、VEGF Trap 等）治疗的患者不符合资格
• 归因于与舒尼替尼或贝伐珠单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• QTc 延长（定义为 QTc 间期大于或等于 500 毫秒）或其他显着心电图 (ECG) 异常（根据研究者的判断）的患者被排除在外
• 需要使用治疗剂量的香豆素衍生物抗凝血剂（如华法林）的患者被排除在外，但允许每天使用高达 2 mg 的剂量以预防血栓形成；注意：全剂量低分子量肝素（或其他血液稀释剂）将被排除在外，因为该方案可能会出血；如果凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) =< 1.5，则允许使用预防剂量的低分子肝素 (LMWH)
• 患有任何会损害其吞咽和保留舒尼替尼片剂能力的病症（例如，胃肠道疾病导致无法口服药物或需要静脉营养、既往外科手术影响吸收或活动性消化性溃疡病）的患者均被排除在外
• 患者的血压 (BP) 必须不超过 140 mmHg（收缩压）和 90 mmHg（舒张压）才有资格；允许在进入研究之前开始或调整血压药物，前提是在入组前访问时三个血压读数的平均值低于 140/90 mmHg

• 排除具有临床显着心血管疾病的患者

  • 进入研究前 12 个月内有任何脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作史
  • 进入研究前 12 个月内有心肌梗塞、心律失常、稳定/不稳定心绞痛、症状性充血性心力衰竭或冠状动脉/外周动脉旁路移植术或支架置入术的病史
  • 严重且控制不当的心律失常
  • 严重的血管疾病（例如 主动脉瘤、主动脉夹层史）
  • 有临床意义的外周血管疾病
  • 过去 12 个月内有肺栓塞病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭

• 排除具有以下任何一种情况的患者：

  • 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折
  • 第 1 天前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史
• 由于舒尼替尼主要由细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 肝酶代谢，因此服用该酶强效诱导剂或抑制剂药物的患者的资格将在主要研究者对其病例进行审查后确定；应尽一切努力改变药物治疗方案，仅包括那些不影响 CYP3A4 的药物，特别是服用酶诱导抗惊厥药的患者；必须在研究注册前至少 2 周停止任何已确定的药物
• 研究期间不允许使用具有促心律失常作用的药物（包括但不限于：特非那定、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔、普罗布考、苄普地尔、氟哌啶醇、利培酮、吲达帕胺和氟卡尼）；可在 http://azcert.org 找到具有致心律失常潜力的药物的完整列表
• 除非绝对必要（例如，为了治疗不良事件或协议要求的术前用药），否则不建议在舒尼替尼治疗期间使用类固醇，因为许多类固醇（例如，泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等）通过 CYP3A4 相互作用有效降低舒尼替尼的暴露；目前使用类固醇的患者必须在入组前与研究者讨论
• 既往存在甲状腺异常且无法通过药物将甲状腺功能维持在正常范围内的患者不符合资格；有甲状腺功能减退病史的患者符合条件，前提是他们目前甲状腺功能正常
• 已知有脑转移的患者应排除在外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守，不符合资格
• 孕妇（妊娠试验阳性）被排除在本研究之外；如果母亲接受苹果酸舒尼替尼治疗，则应停止母乳喂养
• 接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 出血素质或凝血病的证据

• 侵入性程序定义如下：

  • 第 1 天治疗前 28 天内进行过重大手术、开放式活检或重大外伤
  • 第 1 天治疗前 7 天内的核心活检
  • 排除在试验期间有合理可能需要进行大手术的受试者也是适当的
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏的患者

• 对于患有肺癌的受试者，以下排除适用：

  • 鳞状细胞组织学肺癌（混合肿瘤将按主要细胞类型分类，除非存在小细胞成分，在这种情况下患者不符合条件；单独的痰细胞学检查是不可接受的）
  • 参加研究前 3 个月内有咯血史（每次发作 1/2 茶匙或更多的鲜红色血液）
  • 目前正在接受全剂量华法林或其等效物（即普通肝素和/或低分子量肝素）的治疗
  • 当前或最近（入组后 10 天内）使用阿司匹林（>325 毫克/天）或长期使用其他非甾体抗炎药 (NSAID)
• 排除有血栓性微血管病病史的受试者