腎臓がんまたは進行性固形悪性腫瘍患者の治療におけるリンゴ酸スニチニブとベバシズマブ

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に腎細胞が確認されている必要があります。または転移性または切除不能であり、標準的な治癒療法が存在しないその他の固形悪性腫瘍（リンパ腫を除く）。腎細胞がんサブセットの場合、明細胞組織学の要素が必要です（治療層別ごとに少なくとも 6 人の明細胞腎がんの被験者が登録されます。画像コホートごとに追加の被験者が登録されると、「その他の」固形腫瘍が許可されます）。
• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、従来の技術では 20 mm 以上、スパイラル CT スキャンではスライス幅の 2 倍以上として、少なくとも 1 つの寸法 (記録される最長直径) で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 (つまり、CT スライス幅が 5 mm の場合は 10 mm、CT スライス幅が 7 mm の場合は 14 mm)
• 平均余命が12週間を超える
• 白血球数 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血清カルシウム =< 12.0 mg/dL
• 総血清ビリルビンが通常の施設制限内にある
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]))/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 制度上の正常値の上限、対象に肝転移がない場合、この場合両方AST と ALT は =< 5 × 制度上の正常上限値である必要があります
• クレアチニン =< 1.5 x 通常の施設制限値 OR
• クレアチニンクリアランス (測定値) >= 50 mL/min/1.73m^2 クレアチニンレベルが通常の施設制限の 1.5 倍を超える患者向け

• 尿タンパク質は、尿タンパク質クレアチニン（UPC）比の尿分析によってスクリーニングする必要があります。 UPC 比 > 0.5 の場合は、24 時間尿タンパクを取得し、そのレベルが < 1,000 mg であることが適格となります。注: スポット尿の UPC 比は、24 時間の尿タンパク質排泄の推定値です。 UPC 比 1 は、24 時間尿タンパク 1 グラムにほぼ相当します。 UPC 比率は次の式で計算されます。

  • [尿タンパク質]/[尿クレアチニン] (尿タンパク質とクレアチニンの両方が mg/dL で報告される場合)
  • [(尿タンパク質) x 0.088]/[尿クレアチニン] (尿クレアチニンが mmol/L で報告される場合)
• 画像コホートの評価を受けるすべての患者は、連続PET画像、血漿マーカー、薬物動態サンプリングなどの計画的な薬力学的評価を受ける意欲がある必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびベバシズマブ療法終了後少なくとも6か月間は適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。妊娠の可能性のあるすべての女性は、スニチニブの投与前に妊娠検査で陰性でなければなりません。この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• 研究中および研究参加期間中は授乳は禁止されています。ベバシズマブ中止後のそのような予防措置の期間は、ベバシズマブの半減期（平均 21 日、範囲 11 ～ 50 日）を考慮する必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 研究参加前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、放射線療法、実験療法を受けた患者、または薬剤による臨床的に重大な有害事象から（グレード=<1またはベースラインまで）回復していない患者4週間以上前に投与された場合（脱毛症は除く）。臨床的重要性は研究者によって決定される
• 患者は他の治験薬の投与を受けていない可能性がある
• 他のVEGFシグナル伝達経路阻害剤（例：ベバシズマブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、AZD2171、PTK787、VEGFトラップなど）による以前の治療を受けた患者は対象外
• -スニチニブまたはベバシズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• QTc延長（500ミリ秒以上のQTc間隔として定義）またはその他の重大な心電図（ECG）異常（研究者の裁量による）を有する患者は除外される。
• ワルファリンなどのクマリン誘導体抗凝固薬の治療用量の使用を必要とする患者は除外されるが、血栓症の予防には1日あたり2 mgまでの用量が許可される。注: このレジメンでは出血の可能性があるため、全用量の低分子量ヘパリン (または他の抗凝血剤) は除外されます。プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) =< 1.5 の場合、低分子量ヘパリン (LMWH) の予防的用量が許可されます。
• スニチニブ錠剤を嚥下および保持する能力を損なう何らかの状態（例、経口薬の服用が不可能または点滴栄養の必要性を引き起こす胃腸管疾患、吸収に影響を与える以前の外科的処置、または進行性の消化性潰瘍疾患）を有する患者は除外される。
• 患者の資格を得るためには、血圧 (BP) が 140 mmHg (収縮期) および 90 mmHg (拡張期) 以下でなければなりません。登録前の来院時の 3 回の血圧測定値の平均が 140/90 mmHg 未満であれば、研究登録前に血圧薬の開始または調整が許可されます。

• 臨床的に重大な心血管疾患を有する患者は除外される

  • -研究参加前12か月以内の脳血管障害（CVA）または一過性脳虚血発作の病歴
  • -研究登録前12か月以内の心筋梗塞、不整脈、安定/不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、または冠動脈/末梢動脈バイパス移植またはステント留置術の病歴
  • 重篤でコントロールが不十分な不整脈
  • 重大な血管疾患（例： 大動脈瘤、大動脈解離の既往）
  • 臨床的に重大な末梢血管疾患
  • 過去12か月以内の肺塞栓症の病歴
  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の機能分類システムによって定義されるクラス III または IV の心不全

• 以下のいずれかの症状のある患者は除外されます。

  • 重篤または治癒しない創傷、潰瘍、または骨折
  • -1日目前の6か月以内に腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴がある
• スニチニブは主にシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 肝酵素によって代謝されるため、その酵素の強力な誘導剤または阻害剤である薬剤を服用している患者の適格性は、主任研究者による症例の検討後に決定されます。 CYP3A4に影響を及ぼさないもののみを含むように投薬計画を変更するようあらゆる努力を払うべきであり、特に酵素誘発性抗けいれん薬を服用している患者には注意が必要である。特定された薬剤は研究登録の少なくとも 2 週間前に中止する必要があります
• 不整脈誘発の可能性のある薬剤（テルフェナジン、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、ソタロール、プロブコール、ベプリジル、ハロペリドール、リスペリドン、インダパミド、およびフレカイニドを含むがこれらに限定されない）の使用は、研究中に許可されません。催不整脈の可能性があるエージェントの包括的なリストは、http://azcert.org でご覧いただけます。
• 多くのステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど）は、CYP3A4相互作用を通じてスニチニブ曝露を効果的に低下させるため、絶対に必要な場合（例えば、有害事象の治療またはプロトコールに必要な前投薬）を除き、スニチニブ治療中のステロイド使用は推奨されません。現在ステロイドを使用している患者は登録前に研究者と話し合う必要がある
• 既存の甲状腺異常があり、薬物療法によって甲状腺機能を正常範囲に維持できない患者は対象外です。甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、現在甲状腺機能が正常であれば対象となります。
• 脳転移がわかっている患者は、予後が不良であること、また神経学的イベントやその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能障害を発症することが多いため、除外されるべきである。
• 研究要件の遵守を制限する進行中または進行中の感染症、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患のある患者は参加資格がない。
• 妊娠している（妊娠検査陽性）女性はこの研究から除外されます。母親がリンゴ酸スニチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者は対象外です。必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている患者に対して適切な研究が行われます。
• 出血素因または凝固障害の証拠

• 侵襲的処置は次のように定義されます。

  • 1日目の治療前28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検または重大な外傷を負った患者
  • 1日目の治療前7日以内のコア生検
  • 治験中に大規模な外科的処置が必要となる合理的な可能性がある被験者を除外することも適切である
• チャイニーズハムスター卵巣細胞産物または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症を有する患者

• 肺がんを患っている被験者には、以下の除外事項が適用されます。

  • 扁平上皮細胞組織型の肺癌（小細胞要素が存在しない限り、混合腫瘍は主な細胞型によって分類されます。この場合、患者は不適格です。喀痰細胞診のみでは受け入れられません）
  • -研究登録前3か月以内の喀血（1回あたり小さじ1/2以上の真っ赤な血）の病歴
  • 全用量のワルファリンまたはその同等物（つまり、未分画ヘパリンおよび/または低分子量ヘパリン）による現在進行中の治療
  • 現在または最近（登録から10日以内）のアスピリンの使用（>325 mg/日）、または他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の慢性使用
• 血栓性微小血管症の病歴のある被験者は除外されます