Jabłczan sunitynibu i bewacyzumab w leczeniu pacjentów z rakiem nerki lub zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie komórkę nerki; lub inny lity nowotwór złośliwy (z wyłączeniem chłoniaka), który daje przerzuty lub jest nieoperacyjny i dla którego nie istnieje standardowa terapia lecznicza; w przypadku podgrupy raka nerkowokomórkowego wymagany jest składnik histologii jasnokomórkowej (minimum 6 pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki zostanie włączonych do stratyfikacji leczenia; dodatkowi pacjenci włączeni do kohorty obrazowania pozwolą na „inne” guzy lite)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub jako >= 2-krotność szerokości przekroju przy spiralnej tomografii komputerowej (tj. 10 mm, jeśli szerokość warstwy CT wynosi 5 mm, 14 mm, jeśli szerokość warstwy CT wynosi 7 mm)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie wapnia w surowicy =< 12,0 mg/dl
• Całkowita bilirubina w surowicy w granicach normy
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]))/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy obowiązującej w danej instytucji, chyba że pacjenci mają przerzuty do wątroby, w takim przypadku obie AspAT i ALT muszą być =< 5 × górna granica normy w danej placówce
• Kreatynina =< 1,5 x normalne limity instytucjonalne LUB
• Klirens kreatyniny (zmierzony) >= 50 ml/min/1,73m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5-krotności normalnych limitów instytucjonalnych

• Białko w moczu powinno być badane za pomocą analizy moczu pod kątem stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPC); dla wskaźnika UPC > 0,5 należy uzyskać dobowe oznaczenie białka w moczu, a jego poziom powinien wynosić < 1000 mg, aby się kwalifikować; Uwaga: wskaźnik UPC w moczu punktowym jest oszacowaniem 24-godzinnego wydalania białka z moczem; Współczynnik UPC wynoszący 1 jest w przybliżeniu równoważny z 24-godzinnym białkiem w moczu wynoszącym 1 gram; Współczynnik UPC oblicza się według następującego wzoru:

  • [białko w moczu]/[kreatynina w moczu] (jeśli zarówno białko w moczu, jak i kreatynina podano w mg/dl)
  • [(białko w moczu) x 0,088]/[kreatynina w moczu] (jeśli kreatynina w moczu jest wyrażona w mmol/l)
• Wszyscy pacjenci oceniani w kohorcie obrazowania muszą wyrazić chęć poddania się planowym ocenom farmakodynamicznym, w tym seryjnym obrazom PET, markerom osocza i pobieraniu próbek farmakokinetycznych
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia bewacyzumabem; wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed otrzymaniem sunitynibu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Karmienie piersią jest zabronione w czasie trwania studiów i udziału w badaniu; czas trwania takich środków ostrożności po odstawieniu bewacyzumabu powinien uwzględniać okres półtrwania bewacyzumabu (średnio 21 dni, zakres 11-50 dni)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię, terapię eksperymentalną w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli (do stopnia =< 1 lub do stanu wyjściowego) po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podany wcześniej niż 4 tygodnie (z wyłączeniem łysienia); znaczenie kliniczne zostanie określone przez badacza
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie innymi inhibitorami szlaku sygnałowego VEGF (np. bewacyzumabem, sorafenibem, pazopanibem, AZD2171, PTK787, VEGF Trap itp.) nie kwalifikują się
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do sunitynibu lub bewacyzumabu
• Pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc (zdefiniowanym jako odstęp QTc większy lub równy 500 ms) lub innymi istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG) (według uznania badacza) są wykluczeni
• Pacjenci, którzy wymagają terapeutycznych dawek leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny, takich jak warfaryna, są wykluczeni, chociaż dawki do 2 mg na dobę są dozwolone w profilaktyce zakrzepicy; Uwaga: pełna dawka heparyny drobnocząsteczkowej (lub inne leki rozrzedzające krew) również zostanie wykluczona, biorąc pod uwagę możliwość krwawienia w tym schemacie; profilaktyczne dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) będą dozwolone, jeśli czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi < 1,5
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem (np. chorobą przewodu pokarmowego powodującą niemożność przyjmowania leków doustnych lub koniecznością żywienia dożylnego, wcześniejszymi zabiegami chirurgicznymi wpływającymi na wchłanianie lub czynną chorobą wrzodową), który upośledza ich zdolność do połykania i zatrzymywania tabletek sunitynibu, są wykluczeni
• Pacjenci muszą mieć ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe), aby się zakwalifikować; rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że średnia z trzech odczytów BP podczas wizyty przed włączeniem jest mniejsza niż 140/90 mmHg

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową są wykluczeni

  • Jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, stabilna/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych lub stentowanie w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania w wywiadzie
  • Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca
  • Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie)
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
  • Historia zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).

• Wykluczeni są pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń:

  • Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem
• Ponieważ sunitynib jest metabolizowany głównie przez enzym wątrobowy cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), kwalifikacja pacjentów przyjmujących leki, które są silnymi induktorami lub inhibitorami tego enzymu, zostanie określona po ocenie ich przypadku przez głównego badacza; należy dołożyć wszelkich starań, aby zmienić schematy leczenia, tak aby obejmowały tylko te, które nie wpływają na CYP3A4, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy; każdy zidentyfikowany czynnik musi zostać zatrzymany co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją badania
• Podczas badania nie wolno stosować środków o działaniu proarytmicznym (m.in.: terfenadyna, chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, sotalol, probukol, beprydyl, haloperidol, rysperydon, indapamid, flekainid); pełną listę leków o potencjale proarytmicznym można znaleźć na stronie http://azcert.org
• Nie zaleca się stosowania sterydów podczas leczenia sunitynibem, chyba że jest to absolutnie konieczne (np. w leczeniu zdarzeń niepożądanych lub wymaganej przez protokół premedykacji), ponieważ wiele sterydów (np. prednizon, prednizolon, deksametazon itp.) skutecznie zmniejsza ekspozycję na sunitynib poprzez interakcje z CYP3A4; pacjentów obecnie stosujących sterydy należy omówić z badaczem przed włączeniem do badania
• Pacjenci z istniejącą wcześniej nieprawidłowością tarczycy, którzy nie są w stanie utrzymać funkcji tarczycy w normalnym zakresie za pomocą leków, nie kwalifikują się; pacjenci z niedoczynnością tarczycy w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że obecnie są w stanie eutyreozy
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni być wykluczeni ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającymi lub czynnymi infekcjami lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania, nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy) są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona jabłczanem sunitynibu
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii

• Procedury inwazyjne zdefiniowane w następujący sposób:

  • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii
  • Biopsja gruboigłowa w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii
  • Właściwe jest również wykluczenie uczestników, w przypadku których istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że będą wymagać poważnych zabiegów chirurgicznych podczas badania
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała

• W przypadku pacjentów z rakiem płuc obowiązują następujące wyłączenia:

  • Rak płuca o histologii płaskonabłonkowej (nowotwory mieszane zostaną sklasyfikowane według dominującego typu komórek, chyba że obecne są elementy małych komórek, w którym to przypadku pacjent nie kwalifikuje się; sama cytologia plwociny jest niedopuszczalna)
  • Historia krwioplucia (jasnoczerwona krew w ilości 1/2 łyżeczki lub więcej na epizod) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Obecne, trwające leczenie warfaryną w pełnej dawce lub jej odpowiednikiem (tj. heparyną niefrakcjonowaną i/lub drobnocząsteczkową)
  • Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od rejestracji) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub przewlekłe stosowanie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• Pacjenci z mikroangiopatią zakrzepową w wywiadzie są wykluczeni