Malate de sunitinib et bevacizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer du rein ou de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des cellules rénales confirmées histologiquement ou cytologiquement ; ou autre tumeur maligne solide (excluant le lymphome) qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ; pour le sous-ensemble de cancer à cellules rénales, une composante d'histologie à cellules claires est requise (un minimum de 6 sujets atteints d'un cancer du rein à cellules claires seront recrutés par stratification de traitement ; des sujets supplémentaires recrutés par cohorte d'imagerie autoriseront d'« autres » tumeurs solides)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 2 fois la largeur de coupe avec un scanner spiralé (soit 10 mm si la largeur de coupe CT est de 5 mm, 14 mm si la largeur de coupe CT est de 7 mm)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Calcium sérique =< 12,0 mg/dL
• Bilirubine sérique totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]))/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si les sujets ont des métastases hépatiques, auquel cas les deux AST et ALT doivent être =< 5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 x limites institutionnelles normales OU
• Clairance de la créatinine (mesurée) >= 50 ml/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à 1,5 x les limites institutionnelles normales

• Les protéines urinaires doivent être dépistées par analyse d'urine pour le rapport protéine-créatinine urinaire (UPC); pour un ratio UPC > 0,5, une protéine urinaire de 24 heures doit être obtenue et le niveau doit être < 1 000 mg pour être éligible ; Remarque : le rapport UPC de l'urine ponctuelle est une estimation de l'excrétion de protéines urinaires sur 24 heures ; Un rapport UPC de 1 équivaut à peu près à une protéine urinaire de 24 heures de 1 gramme; Le ratio UPC est calculé par la formule suivante :

  • [protéines urinaires]/[créatinine urinaire] (si les protéines urinaires et la créatinine sont rapportées en mg/dL)
  • [(protéine urinaire) x 0,088]/[créatinine urinaire] (si la créatinine urinaire est rapportée en mmol/L)
• Tous les patients évalués pour la cohorte d'imagerie doivent être disposés à subir des évaluations pharmacodynamiques planifiées, y compris l'imagerie TEP en série, les marqueurs plasmatiques et l'échantillonnage pharmacocinétique
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par bevacizumab ; toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de recevoir le sunitinib ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• L'allaitement n'est pas autorisé pendant l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; la durée de ces précautions après l'arrêt du bevacizumab doit tenir compte de la demi-vie du bevacizumab (moyenne 21 jours, plage de 11 à 50 jours)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie expérimentale dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas rétablis (jusqu'au grade = < 1 ou au départ) d'événements indésirables cliniquement significatifs dus aux agents administré plus de 4 semaines plus tôt (alopécie exclue); signification clinique à déterminer par l'investigateur
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec tout autre inhibiteur de la voie de signalisation du VEGF (par exemple, bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) ne sont pas éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sunitinib ou au bevacizumab
• Les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc (défini comme un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 msec) ou d'autres anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG) (à la discrétion de l'investigateur) sont exclus
• Les patients qui nécessitent l'utilisation de doses thérapeutiques d'anticoagulants dérivés de la coumarine tels que la warfarine sont exclus, bien que des doses allant jusqu'à 2 mg par jour soient autorisées pour la prophylaxie de la thrombose ; Remarque : l'héparine de bas poids moléculaire à dose complète (ou d'autres anticoagulants) sera également exclue étant donné le risque de saignement avec ce régime ; des doses prophylactiques d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) seront autorisées si le temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) est =< 1,5
• Les patients atteints de toute affection (par exemple, une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou un besoin d'alimentation IV, des procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou un ulcère peptique actif) qui altère leur capacité à avaler et à retenir les comprimés de sunitinib sont exclus
• Les patients doivent avoir une tension artérielle (TA) ne dépassant pas 140 mmHg (systolique) et 90 mmHg (diastolique) pour être éligibles ; l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude à condition que la moyenne de trois lectures de la pression artérielle lors d'une visite avant l'inscription soit inférieure à 140/90 mmHg

• Les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives sont exclus

  • Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Antécédents d'infarctus du myocarde, d'arythmie cardiaque, d'angine de poitrine stable/instable, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de pontage aortocoronarien/périphérique ou de pose d'un stent dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
  • Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique, antécédent de dissection aortique)
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
  • Antécédents d'embolie pulmonaire au cours des 12 derniers mois
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)

• Les patients atteints de l'une des conditions suivantes sont exclus :

  • Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1
• Étant donné que le sunitinib est principalement métabolisé par l'enzyme hépatique cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), l'éligibilité des patients prenant des médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs de cette enzyme sera déterminée après examen de leur cas par l'investigateur principal ; tous les efforts doivent être faits pour modifier les schémas thérapeutiques afin d'inclure uniquement ceux qui n'affectent pas le CYP3A4, en particulier les patients qui prennent des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ; tout agent identifié doit être arrêté au moins 2 semaines avant l'inscription à l'étude
• L'utilisation d'agents à potentiel proarythmique (y compris, mais sans s'y limiter : terfénadine, quinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, probucol, bépridil, halopéridol, rispéridone, indapamide et flécaïnide) n'est pas autorisée pendant l'étude ; une liste complète des agents ayant un potentiel proarythmique peut être trouvée sur http://azcert.org
• L'utilisation de stéroïdes n'est pas recommandée pendant le traitement par le sunitinib, sauf en cas d'absolue nécessité (par exemple, pour le traitement d'événements indésirables ou une prémédication requise par le protocole) car de nombreux stéroïdes (par exemple, la prednisone, la prednisolone, la dexaméthasone, etc.) réduisent efficacement l'exposition au sunitinib par le biais d'interactions avec le CYP3A4 ; les patients utilisant actuellement des stéroïdes doivent être discutés avec l'investigateur avant l'inscription
• Les patients présentant une anomalie thyroïdienne préexistante qui sont incapables de maintenir la fonction thyroïdienne dans la plage normale avec des médicaments ne sont pas éligibles ; les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie sont éligibles à condition qu'ils soient actuellement euthyroïdiens
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Les patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, des infections en cours ou actives ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ne sont pas éligibles
• Les femmes enceintes (test de grossesse positif) sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le malate de sunitinib
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Preuve d'une diathèse hémorragique ou d'une coagulopathie

• Procédures invasives définies comme suit :

  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement
  • Biopsie au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1 du traitement
  • Il convient également d'exclure les sujets pour lesquels il existe une possibilité raisonnable qu'ils nécessitent des interventions chirurgicales majeures au cours de l'essai
• Patients présentant une hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants

• Pour les sujets atteints d'un cancer du poumon, les exclusions suivantes s'appliquent :

  • Carcinome pulmonaire d'histologie épidermoïde (les tumeurs mixtes seront classées selon le type de cellule prédominant à moins que des éléments à petites cellules ne soient présents, auquel cas le patient n'est pas éligible ; la cytologie des expectorations seule n'est pas acceptable)
  • Antécédents d'hémoptysie (sang rouge vif de 1/2 cuillère à café ou plus par épisode) dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude
  • Traitement actuel et continu avec de la warfarine à pleine dose ou son équivalent (c.-à-d. héparine non fractionnée et/ou de bas poids moléculaire)
  • Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription) d'aspirine (> 325 mg / jour) ou utilisation chronique d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• Les sujets ayant des antécédents de microangiopathie thrombotique sont exclus