Sunitinib Malat und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit Nierenkrebs oder fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte Nierenzellen haben; oder andere solide bösartige Erkrankungen (ausgenommen Lymphome), die metastasierend oder inoperabel sind und für die es keine kurative Standardtherapie gibt; Für die Untergruppe des Nierenzellkrebses ist eine Komponente der Klarzellhistologie erforderlich (pro Behandlungsstratifizierung werden mindestens 6 Probanden mit Klarzellnierenkrebs aufgenommen; zusätzliche Probanden pro Bildgebungskohorte erlauben „andere“ solide Tumoren)
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit >= 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder mit >= 2-facher Schichtbreite mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann (d. h. 10 mm, wenn die CT-Schichtbreite 5 mm beträgt, 14 mm, wenn die CT-Schichtbreite 7 mm beträgt)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumkalzium =< 12,0 mg/dL
• Gesamtserumbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]))/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, die Probanden haben Lebermetastasen, in diesem Fall beides AST und ALT müssen =< 5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts sein
• Kreatinin =< 1,5 x normale institutionelle Grenzwerte ODER
• Kreatinin-Clearance (gemessen) >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem 1,5-fachen der normalen institutionellen Grenzwerte

• Urinprotein sollte durch Urinanalyse auf Urinprotein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis untersucht werden; Bei einem UPC-Verhältnis > 0,5 sollte für die Eignung ein 24-Stunden-Urinprotein ermittelt werden und der Wert < 1.000 mg betragen; Hinweis: Das UPC-Verhältnis von Spoturin ist eine Schätzung der 24-Stunden-Urinproteinausscheidung; Ein UPC-Verhältnis von 1 entspricht in etwa einem 24-Stunden-Urinprotein von 1 Gramm; Das UPC-Verhältnis wird nach der folgenden Formel berechnet:

  • [Urinprotein]/[Urinkreatinin] (wenn sowohl Urinprotein als auch Kreatinin in mg/dl angegeben werden)
  • [(Urinprotein) x 0,088]/[Urinkreatinin] (wenn Urinkreatinin in mmol/L angegeben wird)
• Alle Patienten, die für die Bildgebungskohorte untersucht werden, müssen bereit sein, sich geplanten pharmakodynamischen Untersuchungen zu unterziehen, einschließlich serieller PET-Bildgebung, Plasmamarkern und pharmakokinetischer Probenahme
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Bevacizumab-Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Einnahme von Sunitinib ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Während des Studiums und für die Dauer der Studienteilnahme ist Stillen nicht gestattet; Bei der Dauer dieser Vorsichtsmaßnahmen nach Absetzen von Bevacizumab sollte die Halbwertszeit von Bevacizumab berücksichtigt werden (durchschnittlich 21 Tage, Bereich 11–50 Tage).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder experimentelle Therapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen nicht erholt haben (bis zum Grad =< 1 oder dem Ausgangswert). mehr als 4 Wochen früher verabreicht (Alopezie ausgeschlossen); Die klinische Bedeutung muss vom Prüfer bestimmt werden
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Patienten, die zuvor mit anderen VEGF-Signalweg-Inhibitoren behandelt wurden (z. B. Bevacizumab, Sorafenib, Pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap usw.), sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sunitinib oder Bevacizumab zurückzuführen sind
• Patienten mit QTc-Verlängerung (definiert als QTc-Intervall größer oder gleich 500 ms) oder anderen signifikanten Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) (nach Ermessen des Prüfers) sind ausgeschlossen
• Patienten, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien auf Cumarinbasis wie Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen, obwohl Dosen von bis zu 2 mg täglich zur Thromboseprophylaxe zulässig sind; Hinweis: Niedermolekulares Heparin (oder andere Blutverdünner) in voller Dosis wird ebenfalls ausgeschlossen, da es bei dieser Therapie zu Blutungen kommen kann; Prophylaktische Dosen von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) sind zulässig, wenn Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR) =< 1,5 beträgt
• Patienten mit einer Erkrankung (z. B. einer Magen-Darm-Erkrankung, die dazu führt, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine intravenöse Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, oder einer aktiven Magengeschwürerkrankung), die ihre Fähigkeit, Sunitinib-Tabletten zu schlucken und aufzubewahren, beeinträchtigen, sind ausgeschlossen
• Für die Teilnahmeberechtigung darf der Blutdruck (BP) der Patienten nicht mehr als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch) betragen. Der Beginn oder die Anpassung von Blutdruckmedikamenten ist vor Studienbeginn zulässig, vorausgesetzt, dass der Durchschnitt von drei Blutdruckmessungen bei einem Besuch vor der Aufnahme weniger als 140/90 mmHg beträgt

• Patienten mit klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind ausgeschlossen

  • Jegliche Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder eines vorübergehenden ischämischen Anfalls innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, stabiler/instabiler Angina pectoris, symptomatischer Herzinsuffizienz oder koronarer/peripherer Arterien-Bypass-Transplantation oder Stenting innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma, Vorgeschichte einer Aortendissektion)
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Vorgeschichte einer Lungenembolie innerhalb der letzten 12 Monate
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).

• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sind ausgeschlossen:

  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Anamnese einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Da Sunitinib hauptsächlich durch das Leberenzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird, wird die Eignung von Patienten, die Medikamente einnehmen, die starke Induktoren oder Inhibitoren dieses Enzyms sind, nach einer Prüfung ihres Falles durch den Hauptprüfer bestimmt; Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um die Medikationsschemata so zu ändern, dass sie nur solche umfassen, die keinen Einfluss auf CYP3A4 haben, insbesondere Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen. Jeder identifizierte Wirkstoff muss mindestens 2 Wochen vor der Studienregistrierung abgesetzt werden
• Die Verwendung von Wirkstoffen mit proarrhythmischem Potenzial (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Terfenadin, Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Sotalol, Probucol, Bepridil, Haloperidol, Risperidon, Indapamid und Flecainid) ist während der Studie nicht gestattet; Eine umfassende Liste von Wirkstoffen mit proarrhythmischem Potenzial finden Sie unter http://azcert.org
• Die Verwendung von Steroiden wird während der Sunitinib-Behandlung nicht empfohlen, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (z. B. zur Behandlung von unerwünschten Ereignissen oder zur protokollpflichtigen Prämedikation), da viele Steroide (z. B. Prednison, Prednisolon, Dexamethason usw.) die Sunitinib-Exposition durch CYP3A4-Wechselwirkungen wirksam senken. Patienten, die derzeit Steroide einnehmen, müssen vor der Aufnahme mit dem Prüfarzt besprochen werden
• Patienten mit einer vorbestehenden Schilddrüsenstörung, die mit Medikamenten nicht in der Lage sind, die Schilddrüsenfunktion im normalen Bereich aufrechtzuerhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen; Patienten mit einer Hypothyreose in der Vorgeschichte sind berechtigt, sofern sie derzeit euthyreot sind
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen werden und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Sunitinibmalat behandelt wird
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt; Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt
• Hinweise auf eine Blutungsdiathese oder Koagulopathie

• Invasive Verfahren werden wie folgt definiert:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Therapie am ersten Tag
  • Kernbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Therapie am ersten Tag
  • Es ist auch angebracht, Probanden auszuschließen, bei denen die begründete Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie während der Studie größere chirurgische Eingriffe benötigen
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Eierstockzellprodukten des chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern

• Für Patienten mit Lungenkrebs gelten folgende Ausschlüsse:

  • Lungenkarzinom mit Plattenepithelkarzinom (Mischtumoren werden nach dem vorherrschenden Zelltyp kategorisiert, es sei denn, es sind kleine Zellelemente vorhanden; in diesem Fall ist der Patient nicht teilnahmeberechtigt; Sputumzytologie allein ist nicht akzeptabel)
  • Hämoptyse in der Anamnese (hellrotes Blut von 1/2 Teelöffel oder mehr pro Episode) innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss
  • Aktuelle, laufende Behandlung mit Warfarin in voller Dosis oder einem Äquivalent (d. h. unfraktioniertem und/oder niedermolekularem Heparin)
  • Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der Einschreibung) Einnahme von Aspirin (>325 mg/Tag) oder chronische Einnahme anderer nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs)
• Personen mit einer thrombotischen Mikroangiopathie in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen