Sunitinib malato e bevacizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma renale o neoplasie solide avanzate

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una cellula renale confermata istologicamente o citologicamente; o altro tumore maligno solido (escluso il linfoma) metastatico o non resecabile e per il quale non esiste una terapia curativa standard; per il sottogruppo di carcinoma renale, è richiesto un componente di istologia a cellule chiare (saranno arruolati almeno 6 soggetti con carcinoma renale a cellule chiare per stratificazione del trattamento; ulteriori soggetti arruolati per coorte di imaging consentiranno "altri" tumori solidi)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 2 volte la larghezza della sezione con scansione TC spirale (ovvero 10 mm se la larghezza della sezione CT è 5 mm, 14 mm se la larghezza della sezione CT è 7 mm)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Calcio sierico =< 12,0 mg/dL
• Bilirubina sierica totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale, a meno che i soggetti non abbiano metastasi epatiche, nel qual caso entrambi AST e ALT devono essere =< 5 × limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x limiti istituzionali normali OPPURE
• Clearance della creatinina (misurata) >= 50 ml/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli di creatinina superiori a 1,5 volte i normali limiti istituzionali

• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante analisi delle urine per il rapporto UPC (proteine ​​creatinina urinarie); per un rapporto UPC > 0,5, si dovrebbe ottenere una proteina urinaria delle 24 ore e il livello dovrebbe essere < 1.000 mg per l'idoneità; Nota: il rapporto UPC dell'urina spot è una stima dell'escrezione proteica nelle urine delle 24 ore; Un rapporto UPC di 1 è approssimativamente equivalente a una proteina urinaria delle 24 ore di 1 grammo; Il rapporto UPC è calcolato con la seguente formula:

  • [proteine ​​urinarie]/[creatinina urinaria] (se sia le proteine ​​urinarie che la creatinina sono riportate come mg/dL)
  • [(proteine ​​urinarie) x 0,088]/[creatinina urinaria] (se la creatinina urinaria è riportata in mmol/L)
• Tutti i pazienti valutati per la coorte di imaging devono essere disposti a sottoporsi a valutazioni farmacodinamiche pianificate, tra cui imaging PET seriale, marcatori plasmatici e campionamento farmacocinetico
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia con bevacizumab; tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere sunitinib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• L'allattamento al seno non è consentito durante lo studio e per la durata della partecipazione allo studio; la durata di tali precauzioni dopo l'interruzione di bevacizumab deve prendere in considerazione l'emivita di bevacizumab (media 21 giorni, range 11-50 giorni)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia, terapia sperimentale entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi (fino al grado = < 1 o al basale) da eventi avversi clinicamente significativi dovuti agli agenti somministrato più di 4 settimane prima (alopecia esclusa); significato clinico da determinare da parte dello sperimentatore
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi altro inibitore della via di segnalazione del VEGF (ad es. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, ecc.) non sono idonei
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sunitinib o bevacizumab
• Sono esclusi i pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc (definito come un intervallo QTc maggiore o uguale a 500 msec) o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) (a discrezione dello sperimentatore)
• Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di dosi terapeutiche di anticoagulanti cumarino-derivati ​​come il warfarin, sebbene siano consentite dosi fino a 2 mg al giorno per la profilassi della trombosi; Nota: l'eparina a basso peso molecolare a dose piena (o altri fluidificanti del sangue) sarà esclusa così come il potenziale sanguinamento con questo regime; saranno consentite dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare (LMWH) se il tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) è =< 1,5
• Sono esclusi i pazienti con qualsiasi condizione (ad esempio, malattia del tratto gastrointestinale che comporti l'incapacità di assumere farmaci per via orale o la necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che comprometta la loro capacità di deglutire e trattenere le compresse di sunitinib
• I pazienti devono avere una pressione arteriosa (BP) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità; l'inizio o l'aggiustamento del farmaco BP è consentito prima dell'ingresso nello studio a condizione che la media di tre letture BP a una visita prima dell'arruolamento sia inferiore a 140/90 mmHg

• Sono esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa

  • Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio
  • Anamnesi di infarto del miocardio, aritmia cardiaca, angina stabile/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o innesto di bypass o stent coronarico/periferico nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica)
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Storia di embolia polmonare negli ultimi 12 mesi
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).

• Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni:

  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 1
• Poiché sunitinib è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), l'idoneità dei pazienti che assumono farmaci che sono potenti induttori o inibitori di tale enzima sarà determinata a seguito di una revisione del loro caso da parte del ricercatore principale; dovrebbe essere fatto ogni sforzo per modificare i regimi terapeutici in modo da includere solo quelli che non influenzano il CYP3A4, in particolare i pazienti che assumono agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici; qualsiasi agente identificato deve essere interrotto almeno 2 settimane prima della registrazione allo studio
• L'uso di agenti con potenziale proaritmico (inclusi ma non limitati a: terfenadina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucolo, bepridil, aloperidolo, risperidone, indapamide e flecainide) non è consentito durante lo studio; un elenco completo di agenti con potenziale proaritmico può essere trovato su http://azcert.org
• L'uso di steroidi non è raccomandato durante il trattamento con sunitinib a meno che non sia assolutamente necessario (ad esempio, per il trattamento di eventi avversi o premedicazione richiesta dal protocollo) perché molti steroidi (ad esempio, prednisone, prednisolone, desametasone, ecc.) riducono efficacemente l'esposizione a sunitinib attraverso le interazioni del CYP3A4; i pazienti che attualmente utilizzano steroidi devono essere discussi con lo sperimentatore prima dell'arruolamento
• I pazienti con un'anomalia tiroidea preesistente che non sono in grado di mantenere la funzione tiroidea nell'intervallo normale con i farmaci non sono idonei; i pazienti con una storia di ipotiroidismo sono ammissibili a condizione che siano attualmente eutiroidei
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio non sono ammissibili
• Le donne incinte (test di gravidanza positivo) sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con sunitinib malato
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia

• Procedure invasive definite come segue:

  • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della terapia del giorno 1
  • Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della terapia del giorno 1
  • È inoltre opportuno escludere i soggetti per i quali esiste la ragionevole possibilità che richiedano interventi chirurgici importanti durante lo studio
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti

• Per i soggetti con tumore del polmone si applicano le seguenti esclusioni:

  • Carcinoma polmonare dell'istologia a cellule squamose (i tumori misti saranno classificati in base al tipo cellulare predominante a meno che non siano presenti elementi a piccole cellule, nel qual caso il paziente non è idoneo; la sola citologia dell'espettorato non è accettabile)
  • Storia di emottisi (sangue rosso vivo di 1/2 cucchiaino o più per episodio) entro 3 mesi prima dell'iscrizione allo studio
  • Trattamento attuale e in corso con warfarin a dose piena o suo equivalente (cioè eparina non frazionata e/o a basso peso molecolare)
  • Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento) di aspirina (>325 mg/giorno) o uso cronico di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
• Sono esclusi i soggetti con una storia di microangiopatia trombotica