Sunitinib malát a bevacizumab v léčbě pacientů s rakovinou ledvin nebo pokročilými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou renální buňku; nebo jiná solidní malignita (kromě lymfomu), která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistuje žádná standardní kurativní terapie; pro podskupinu karcinomu ledviny je vyžadována složka histologie z jasných buněk (na jednu léčebnou stratifikaci bude zařazeno minimálně 6 subjektů s karcinomem ledvin z jasných buněk; další subjekty zapsané do zobrazovací kohorty umožní „jiné“ solidní nádory)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 2násobek šířky řezu pomocí spirálního CT skenu (tj. 10 mm, pokud je šířka řezu CT 5 mm, 14 mm, pokud je šířka řezu CT 7 mm)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový vápník = < 12,0 mg/dl
• Celkový sérový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]))/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud subjekty nemají jaterní metastázy, v takovém případě oba AST a ALT musí být =< 5 × institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x normální ústavní limity NEBO
• Clearance kreatininu (naměřená) >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 1,5 x normální ústavní limity

• Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou moči na poměr proteinu kreatininu v moči (UPC); pro poměr UPC > 0,5 by měla být získána bílkovina v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 1 000 mg pro způsobilost; Poznámka: Poměr UPC bodové moči je odhadem vylučování bílkovin močí za 24 hodin; Poměr UPC 1 je zhruba ekvivalentní 1 gramu bílkoviny v moči za 24 hodin; Poměr UPC se vypočítá podle následujícího vzorce:

  • [protein v moči]/[kreatinin v moči] (pokud jsou proteiny v moči i kreatinin uváděny jako mg/dl)
  • [(protein v moči) x 0,088]/[kreatinin v moči] (pokud je kreatinin v moči uváděn v mmol/l)
• Všichni pacienti, kteří jsou hodnoceni pro zobrazovací kohortu, musí být ochotni podstoupit plánovaná farmakodynamická hodnocení, včetně sériového PET zobrazení, plazmatických markerů a farmakokinetických vzorků
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby bevacizumabem; všechny ženy ve fertilním věku musí mít před podáním sunitinibu negativní těhotenský test; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Během studia a po dobu účasti na studiu není kojení povoleno; doba trvání těchto opatření po vysazení bevacizumabu by měla brát v úvahu poločas bevacizumabu (průměrně 21 dní, rozmezí 11-50 dní)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, experimentální terapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se nezotabili (do stupně = < 1 nebo výchozí hodnoty) z klinicky významných nežádoucích účinků způsobených látkami podáno o více než 4 týdny dříve (vyloučena alopecie); klinický význam, který určí zkoušející
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinými inhibitory signální dráhy VEGF (např. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap atd.), nejsou způsobilí.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako sunitinib nebo bevacizumab
• Pacienti s prodloužením QTc (definovaným jako QTc interval větším nebo rovným 500 ms) nebo jinými významnými abnormalitami elektrokardiogramu (EKG) (dle uvážení zkoušejícího) jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří vyžadují použití terapeutických dávek antikoagulancií odvozených od kumarinu, jako je warfarin, jsou vyloučeni, ačkoli jsou povoleny dávky až 2 mg denně pro profylaxi trombózy; Poznámka: Plná dávka nízkomolekulárního heparinu (nebo jiných léků na ředění krve) bude při tomto režimu vyloučena a vzhledem k možnosti krvácení; profylaktické dávky nízkomolekulárního heparinu (LMWH) budou povoleny, pokud je protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Pacienti s jakýmkoli stavem (např. onemocněním gastrointestinálního traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky nebo nutnost nitrožilní výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a zadržovat tablety sunitinibu, jsou vyloučeni.
• Pacienti musí mít krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický), aby byli způsobilí; zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před vstupem do studie za předpokladu, že průměr ze tří naměřených hodnot TK při návštěvě před zařazením je nižší než 140/90 mmHg

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním jsou vyloučeni

  • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CMP) nebo tranzitorní ischemická ataka během 12 měsíců před vstupem do studie
  • Anamnéza infarktu myokardu, srdeční arytmie, stabilní/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo bypass koronární/periferní tepny nebo stentování během 12 měsíců před vstupem do studie
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza aortální disekce)
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
  • Plicní embolie v anamnéze za posledních 12 měsíců
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).

• Pacienti s některým z následujících stavů jsou vyloučeni:

  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem
• Vzhledem k tomu, že sunitinib je primárně metabolizován jaterním enzymem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), bude způsobilost pacientů užívajících léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory tohoto enzymu, stanovena po přezkoumání jejich případu hlavním zkoušejícím; je třeba vyvinout veškeré úsilí ke změně léčebných režimů tak, aby zahrnovaly pouze ty, které neovlivňují CYP3A4, zejména pacienty, kteří užívají antikonvulziva indukující enzymy; jakékoli identifikované činidlo musí být zastaveno alespoň 2 týdny před registrací studie
• Během studie není povoleno použití látek s proarytmickým potenciálem (včetně, ale bez omezení: terfenadin, chinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid a flekainid); úplný seznam látek s proarytmickým potenciálem lze nalézt na http://azcert.org
• Používání steroidů se během léčby sunitinibem nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné (např. pro léčbu nežádoucích účinků nebo premedikaci vyžadovanou protokolem), protože mnoho steroidů (např. prednison, prednisolon, dexamethason atd.) účinně snižuje expozici sunitinibu prostřednictvím interakce CYP3A4; pacienti, kteří v současné době užívají steroidy, musí být před zařazením do studie prodiskutováni s vyšetřujícím lékařem
• Pacienti s již existující abnormalitou štítné žlázy, kteří nejsou schopni udržet funkci štítné žlázy v normálním rozmezí pomocí léků, nejsou způsobilí; pacienti s hypotyreózou v anamnéze jsou způsobilí za předpokladu, že jsou v současné době eutyreoidní
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z důvodu jejich špatné prognózy a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhajících nebo aktivních infekcí nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy (pozitivní těhotenský test) jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena sunitinib-malátem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou způsobilí; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie

• Invazivní postupy jsou definovány takto:

  • Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem terapie
  • Základní biopsie do 7 dnů před 1. dnem terapie
  • Je také vhodné vyloučit subjekty, u kterých existuje rozumná možnost, že budou během studie vyžadovat rozsáhlé chirurgické zákroky
• Pacientky se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky

• Pro subjekty s rakovinou plic platí následující výjimky:

  • Karcinom plic skvamózních buněk histologie (smíšené nádory budou kategorizovány podle převládajícího buněčného typu, pokud nejsou přítomny malobuněčné elementy, v takovém případě je pacient nezpůsobilý; samotná cytologie sputa není přijatelná)
  • Anamnéza hemoptýzy (jasně červená krev 1/2 čajové lžičky nebo více na epizodu) během 3 měsíců před zařazením do studie
  • Současná pokračující léčba plnou dávkou warfarinu nebo jeho ekvivalentu (tj. nefrakcionovaného a/nebo nízkomolekulárního heparinu)
  • Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo chronické užívání jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID)
• Jedinci s trombotickou mikroangiopatií v anamnéze jsou vyloučeni