Сунитиниб малат и бевацизумаб в лечении пациентов с раком почки или прогрессирующим солидным злокачественным новообразованием

Критерии включения:

• У пациентов должны быть гистологически или цитологически подтвержденные почечные клетки; или другое солидное злокачественное новообразование (за исключением лимфомы), которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует стандартной лечебной терапии; для подмножества почечно-клеточного рака требуется компонент светлоклеточной гистологии (минимум 6 субъектов со светлоклеточным раком почки будут зарегистрированы на стратификацию лечения; дополнительные субъекты, зарегистрированные в когорте изображений, позволят «другие» солидные опухоли)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации), как >= 20 мм с помощью обычных методов или >= 2-кратной ширины среза при спиральной КТ. (т.е. 10 мм, если ширина среза КТ составляет 5 мм, 14 мм, если ширина среза КТ составляет 7 мм)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Кальций сыворотки = < 12,0 мг/дл
• Общий билирубин сыворотки в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT]))/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, за исключением случаев, когда у субъектов есть метастазы в печень, в этом случае оба АСТ и АЛТ должны быть =< 5 × установленный верхний предел нормы
• Креатинин = <1,5 x нормальные институциональные пределы ИЛИ
• Клиренс креатинина (измеренный) >= 50 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше 1,5-кратного нормального установленного предела

• Белок мочи следует проверять с помощью анализа мочи на соотношение креатинина белка мочи (UPC); для коэффициента UPC > 0,5 необходимо получить белок мочи за 24 часа, а уровень должен быть < 1000 мг для приемлемости; Примечание. Коэффициент UPC в разовой моче представляет собой оценку 24-часовой экскреции белка с мочой; Соотношение UPC, равное 1, примерно эквивалентно 1 грамму белка в моче за 24 часа; Коэффициент UPC рассчитывается по следующей формуле:

  • [белок в моче]/[креатинин в моче] (если и белок в моче, и креатинин указаны в мг/дл)
  • [(белок мочи) x 0,088]/[креатинин мочи] (если креатинин мочи указывается в ммоль/л)
• Все пациенты, проходящие оценку для когорты визуализации, должны быть готовы пройти плановые фармакодинамические оценки, включая серийную ПЭТ-визуализацию, маркеры плазмы и фармакокинетические пробы.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 6 месяцев после завершения терапии бевацизумабом; все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема сунитиниба; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Грудное вскармливание не допускается во время обучения и на время участия в исследовании; продолжительность таких мер предосторожности после прекращения приема бевацизумаба должна учитывать период полувыведения бевацизумаба (в среднем 21 день, диапазон 11–50 дней).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию, экспериментальную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел (до степени = < 1 или исходного уровня) от клинически значимых нежелательных явлений, вызванных агентами. вводили более 4 недель назад (исключая алопецию); клиническая значимость определяется исследователем
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты, ранее получавшие лечение любыми другими ингибиторами сигнального пути VEGF (например, бевацизумабом, сорафенибом, пазопанибом, AZD2171, PTK787, ловушкой VEGF и т. д.), не подходят.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу сунитинибу или бевацизумабу.
• Пациенты с удлинением QTc (определяемым как интервал QTc больше или равным 500 мс) или другими значительными отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (по усмотрению исследователя) исключаются.
• Пациенты, которым требуется применение терапевтических доз антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, исключаются, хотя для профилактики тромбоза разрешены дозы до 2 мг в день; Примечание: полная доза низкомолекулярного гепарина (или других антикоагулянтов) также будет исключена, учитывая возможность кровотечения при таком режиме; профилактические дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) будут разрешены, если протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Пациенты с любым состоянием (например, заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к невозможности перорального приема лекарств или необходимости внутривенного питания, предшествующие хирургические процедуры, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва), которое ухудшает их способность глотать и удерживать таблетки сунитиниба, исключаются.
• Пациенты должны иметь артериальное давление (АД) не выше 140 мм рт.ст. (систолическое) и 90 мм рт.ст. (диастолическое) для соответствия требованиям; начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешены до включения в исследование при условии, что среднее значение трех показателей АД на визите до включения в исследование составляет менее 140/90 мм рт.ст.

• Исключаются пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

  • Любой анамнез цереброваскулярного нарушения (ЦВН) или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев до включения в исследование
  • Инфаркт миокарда, сердечная аритмия, стабильная/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, коронарное/периферическое шунтирование или стентирование в анамнезе в течение 12 месяцев до включения в исследование
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • История легочной эмболии в течение последних 12 месяцев
  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

• Исключаются пациенты с любым из следующих состояний:

  • Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Поскольку сунитиниб метаболизируется главным образом ферментом печени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4), право пациентов, принимающих препараты, являющиеся мощными индукторами или ингибиторами этого фермента, будет определяться после рассмотрения их случая главным исследователем; следует приложить все усилия, чтобы изменить схемы лечения, включив в них только те, которые не влияют на CYP3A4, особенно у пациентов, принимающих противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты; любой идентифицированный агент должен быть остановлен не менее чем за 2 недели до регистрации в исследовании
• Использование препаратов с проаритмическим потенциалом (включая, помимо прочего: терфенадин, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, соталол, пробукол, бепридил, галоперидол, рисперидон, индапамид и флекаинид) не допускается во время исследования; полный список препаратов с проаритмическим потенциалом можно найти на сайте http://azcert.org.
• Использование стероидов не рекомендуется во время лечения сунитинибом, за исключением случаев крайней необходимости (например, для лечения нежелательных явлений или премедикации, требуемой протоколом), поскольку многие стероиды (например, преднизолон, преднизолон, дексаметазон и т. д.) эффективно снижают экспозицию сунитиниба за счет взаимодействия с CYP3A4; пациенты, которые в настоящее время принимают стероиды, должны быть обсуждены с исследователем до включения в исследование.
• Пациенты с ранее существовавшей аномалией щитовидной железы, которые не могут поддерживать функцию щитовидной железы в нормальном диапазоне с помощью лекарств, не подходят; пациенты с гипотиреозом в анамнезе подходят при условии, что они в настоящее время находятся в эутиреоидном состоянии.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, но не ограничиваясь, текущими или активными инфекциями или психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные (положительный тест на беременность) женщины исключаются из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает сунитиниб малат
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии

• Инвазивные процедуры определяются следующим образом:

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до первого дня терапии
  • Пункционная биопсия в течение 7 дней до 1-го дня терапии
  • Также уместно исключить субъектов, для которых существует разумная вероятность того, что им потребуются серьезные хирургические вмешательства во время исследования.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.

• Для субъектов с раком легких применяются следующие исключения:

  • Карцинома легкого с плоскоклеточной гистологией (смешанные опухоли будут классифицироваться по преобладающему типу клеток, за исключением случаев, когда присутствуют мелкоклеточные элементы, в этом случае пациент неприемлем; только цитология мокроты неприемлема)
  • Кровохарканье в анамнезе (ярко-красная кровь 1/2 чайной ложки или более за эпизод) в течение 3 месяцев до включения в исследование
  • Текущее продолжающееся лечение варфарином в полной дозе или его эквивалентом (например, нефракционированным и/или низкомолекулярным гепарином)
  • Текущее или недавнее (в течение 10 дней после регистрации) использование аспирина (> 325 мг / день) или хроническое использование других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)
• Субъекты с тромботической микроангиопатией в анамнезе исключены.