Sunitinib Malate og Bevacizumab i behandling av pasienter med nyrekreft eller avanserte solide maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet nyrecelle; eller annen solid malignitet (unntatt lymfom) som er metastatisk eller ikke-opererbar og som det ikke finnes standard kurativ behandling for; for undergruppen av nyrecellekreft kreves en komponent av klarcellet histologi (minst 6 forsøkspersoner med klarcellet nyrekreft vil bli registrert per behandlingsstratifisering; ytterligere forsøkspersoner registrert per bildebehandlingskohort vil tillate "andre" solide svulster)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 2 ganger skivebredden med spiral CT-skanning (dvs. 10 mm hvis CT-skivebredden er 5 mm, 14 mm hvis CT-skivebredden er 7 mm)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumkalsium =< 12,0 mg/dL
• Totalt serumbilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]))/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense, med mindre forsøkspersonene har levermetastaser, i så fall AST og ALAT må være =< 5 × institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x normale institusjonelle grenser ELLER
• Kreatininclearance (målt) >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over 1,5 x normale institusjonsgrenser

• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse for urinproteinkreatinin (UPC) ratio; for et UPC-forhold > 0,5, bør et 24-timers urinprotein oppnås og nivået bør være < 1000 mg for kvalifisering; Merk: UPC-forholdet mellom punkturin er et estimat av 24-timers urinproteinutskillelse; Et UPC-forhold på 1 tilsvarer omtrent et 24-timers urinprotein på 1 gram; UPC-forholdet beregnes ved hjelp av følgende formel:

  • [urinprotein]/[urinkreatinin] (hvis både urinprotein og kreatinin rapportert som mg/dL)
  • [(urinprotein) x 0,088]/[urinkreatinin] (hvis urinkreatinin er rapportert i mmol/L)
• Alle pasienter som blir evaluert for bildebehandlingskohorten må være villige til å gjennomgå planlagte farmakodynamiske vurderinger, inkludert seriell PET-avbildning, plasmamarkører og farmakokinetisk prøvetaking
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 6 måneder etter fullført behandling med bevacizumab; alle kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før de får sunitinib; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Amming er ikke tillatt mens du studerer og under studiedeltakelsen; varigheten av slike forholdsregler etter seponering av bevacizumab bør ta i betraktning halveringstiden til bevacizumab (gjennomsnittlig 21 dager, intervall 11-50 dager)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, strålebehandling, eksperimentell terapi innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg (til grad =< 1 eller baseline) fra klinisk signifikante bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere (alopecia ekskludert); klinisk betydning bestemmes av etterforsker
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med andre VEGF-signalveihemmere (f.eks. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) er ikke kvalifiserte
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som sunitinib eller bevacizumab
• Pasienter med QTc-forlengelse (definert som et QTc-intervall større enn eller lik 500 msek) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (per etterforskers skjønn) ekskluderes
• Pasienter som trenger bruk av terapeutiske doser av kumarin-derivater av antikoagulanter som warfarin er ekskludert, selv om doser på opptil 2 mg daglig er tillatt for profylakse av trombose; Merk: fulldose lavmolekylært heparin (eller andre blodfortynnende midler) vil bli ekskludert i tillegg gitt potensiale for blødning med dette regimet; profylaktiske doser av lavmolekylært heparin (LMWH) vil tillates dersom protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) er =< 1,5
• Pasienter med en hvilken som helst tilstand (f.eks. sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV-ernæring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom) som svekker deres evne til å svelge og beholde sunitinib-tabletter, ekskluderes
• Pasienter må ha blodtrykk (BP) ikke høyere enn 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for å være kvalifisert; initiering eller justering av BP-medisinering er tillatt før studiestart forutsatt at gjennomsnittet av tre BP-avlesninger ved et besøk før påmelding er mindre enn 140/90 mmHg

• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom er ekskludert

  • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep innen 12 måneder før studiestart
  • Anamnese med hjerteinfarkt, hjertearytmi, stabil/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller koronar/perifer arterie bypass graft eller stenting innen 12 måneder før studiestart
  • Alvorlig og utilstrekkelig kontrollert hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, historie med aortadisseksjon)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
  • Anamnese med lungeemboli de siste 12 månedene
  • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem

• Pasienter med noen av følgende tilstander er ekskludert:

  • Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 1
• Fordi sunitinib metaboliseres primært av leverenzymet cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), vil kvalifiseringen av pasienter som tar medisiner som er potente induktorer eller hemmere av det enzymet avgjøres etter en gjennomgang av saken deres av hovedetterforskeren; alle anstrengelser bør gjøres for å endre medisineringsregimene til å inkludere bare de som ikke påvirker CYP3A4, spesielt pasienter som tar enzyminduserende antikonvulsive midler; ethvert identifisert middel må stoppes minst 2 uker før studieregistrering
• Bruk av midler med proarytmisk potensial (inkludert men ikke begrenset til: terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid og flekainid) er ikke tillatt under studien; en omfattende liste over midler med proarytmisk potensial finnes på http://azcert.org
• Steroidbruk anbefales ikke under behandling med sunitinib med mindre det er absolutt nødvendig (f.eks. for behandling av uønskede hendelser eller protokollkrevende premedisinering) fordi mange steroider (f.eks. prednison, prednisolon, deksametason, etc.) effektivt reduserer eksponeringen av sunitinib gjennom CYP3A4-interaksjoner; Pasienter som for tiden bruker steroider må diskuteres med etterforsker før påmelding
• Pasienter med en eksisterende skjoldbruskkjertelavvik som ikke er i stand til å opprettholde skjoldbruskkjertelfunksjonen i normalområdet med medisiner, er ikke kvalifisert; Pasienter med en historie med hypotyreose er kvalifisert forutsatt at de for øyeblikket er euthyroid
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktive infeksjoner eller psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, er ikke kvalifiserte
• Gravide (positiv graviditetstest) kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med sunitinib malat
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Bevis på en blødende diatese eller koagulopati

• Invasive prosedyrer definert som følger:

  • Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 behandling
  • Kjernebiopsi innen 7 dager før dag 1 behandling
  • Det er også hensiktsmessig å ekskludere forsøkspersoner som det er rimelig mulighet for at de vil kreve større kirurgiske inngrep under forsøket
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer

• For personer med lungekreft gjelder følgende unntak:

  • Lungekarsinom av plateepitelhistologi (blandede svulster vil bli kategorisert etter den dominerende celletypen med mindre småcelleelementer er tilstede, i så fall er pasienten ikke kvalifisert; sputumcytologi alene er ikke akseptabelt)
  • Anamnese med hemoptyse (lyserødt blod på 1/2 teskje eller mer per episode) innen 3 måneder før studieregistrering
  • Nåværende, pågående behandling med fulldose warfarin eller tilsvarende (dvs. ufraksjonert og/eller lavmolekylært heparin)
  • Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter påmelding) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller kronisk bruk av andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)
• Personer med en historie med trombotisk mikroangiopati er ekskludert