Malato de sunitinibe e bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer renal ou neoplasias sólidas avançadas

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter células renais confirmadas histológica ou citologicamente; ou outra malignidade sólida (excluindo linfoma) que é metastática ou irressecável e para a qual não existe terapia curativa padrão; para o subconjunto de câncer de células renais, é necessário um componente de histologia de células claras (um mínimo de 6 indivíduos com câncer de rim de células claras serão inscritos por estratificação de tratamento; indivíduos adicionais inscritos por coorte de imagem permitirão "outros" tumores sólidos)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 2 vezes a largura do corte com tomografia computadorizada espiral (ou seja, 10 mm se a largura do corte de TC for de 5 mm, 14 mm se a largura do corte de TC for de 7 mm)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Cálcio sérico = < 12,0 mg/dL
• Bilirrubina sérica total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que os indivíduos tenham metástases hepáticas, caso em que ambos AST e ALT devem ser =< 5 × limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x limites institucionais normais OU
• Depuração de creatinina (medida) >= 50 mL/min/1,73m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima de 1,5 x limites institucionais normais

• A proteína da urina deve ser rastreada por análise de urina para relação de creatinina de proteína na urina (UPC); para uma relação UPC > 0,5, uma proteína de urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1.000 mg para elegibilidade; Observação: a relação UPC de urina localizada é uma estimativa da excreção de proteína na urina de 24 horas; Uma relação UPC de 1 é aproximadamente equivalente a uma proteína de urina de 24 horas de 1 grama; A relação UPC é calculada pela seguinte fórmula:

  • [proteína na urina]/[creatinina na urina] (se proteína na urina e creatinina relatadas como mg/dL)
  • [(proteína na urina) x 0,088]/[creatinina na urina] (se a creatinina na urina for relatada em mmol/L)
• Todos os pacientes avaliados para a coorte de imagem precisam estar dispostos a se submeter a avaliações farmacodinâmicas planejadas, incluindo PET em série, marcadores de plasma e amostragem farmacocinética
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia com bevacizumabe; todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de receber sunitinib; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• A amamentação não é permitida durante o estudo e durante a participação no estudo; a duração de tais precauções após a descontinuação do bevacizumabe deve levar em consideração a meia-vida do bevacizumabe (média de 21 dias, intervalo de 11 a 50 dias)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, radioterapia, terapia experimental dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram (para grau = < 1 ou linha de base) de eventos adversos clinicamente significativos devidos a agentes administrado mais de 4 semanas antes (excluída alopecia); significado clínico a ser determinado pelo investigador
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Os pacientes que receberam tratamento anterior com qualquer outro inibidor da via de sinalização do VEGF (por exemplo, bevacizumabe, sorafenibe, pazopanibe, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) não são elegíveis
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao sunitinibe ou bevacizumabe
• Pacientes com prolongamento do QTc (definido como um intervalo QTc maior ou igual a 500 ms) ou outras anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) (a critério do investigador) são excluídos
• Pacientes que requerem uso de doses terapêuticas de anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina, são excluídos, embora doses de até 2 mg por dia sejam permitidas para profilaxia de trombose; Observação: a dose total de heparina de baixo peso molecular (ou outros anticoagulantes) também será excluída devido ao potencial de sangramento com este regime; doses profiláticas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) serão permitidas se o tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) for =< 1,5
• Pacientes com qualquer condição (por exemplo, doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa) que prejudique sua capacidade de engolir e reter os comprimidos de sunitinibe são excluídos
• Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) não superior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica) para elegibilidade; o início ou o ajuste da medicação de PA é permitido antes da entrada no estudo, desde que a média de três leituras de PA em uma visita antes da inscrição seja inferior a 140/90 mmHg

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa são excluídos

  • Qualquer história de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
  • História de infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, angina estável/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica ou stent nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
  • Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico, história de dissecção aórtica)
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
  • História de embolia pulmonar nos últimos 12 meses
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)

• Pacientes com qualquer uma das seguintes condições são excluídos:

  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao dia 1
• Como o sunitinibe é metabolizado principalmente pela enzima hepática citocromo P450 3A4 (CYP3A4), a elegibilidade dos pacientes que tomam medicamentos que são indutores ou inibidores potentes dessa enzima será determinada após uma revisão de seu caso pelo investigador principal; todo esforço deve ser feito para alterar os regimes de medicação para incluir apenas aqueles que não afetam o CYP3A4, particularmente pacientes que estão tomando agentes anticonvulsivantes indutores de enzimas; qualquer agente identificado deve ser interrompido pelo menos 2 semanas antes do registro no estudo
• O uso de agentes com potencial pró-arrítmico (incluindo, entre outros: terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidona, indapamida e flecainida) não é permitido durante o estudo; uma lista abrangente de agentes com potencial pró-arrítmico pode ser encontrada em http://azcert.org
• O uso de esteroides não é recomendado durante o tratamento com sunitinibe, a menos que seja absolutamente necessário (por exemplo, para tratamento de eventos adversos ou pré-medicação exigida pelo protocolo), porque muitos esteroides (por exemplo, prednisona, prednisolona, ​​dexametasona, etc.) reduzem efetivamente a exposição ao sunitinibe por meio de interações CYP3A4; pacientes atualmente usando esteróides devem ser discutidos com o investigador antes da inscrição
• Pacientes com anormalidades tireoidianas pré-existentes que são incapazes de manter a função tireoidiana na faixa normal com medicação são inelegíveis; pacientes com história de hipotireoidismo são elegíveis, desde que atualmente sejam eutireoidianos
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecções contínuas ou ativas ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo não são elegíveis
• Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo) são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com malato de sunitinibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia

• Procedimentos invasivos definidos a seguir:

  • Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia
  • Biópsia central dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia
  • Também é apropriado excluir sujeitos para os quais existe a possibilidade razoável de necessitarem de procedimentos cirúrgicos importantes durante o estudo
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes

• Para indivíduos com câncer de pulmão, as seguintes exclusões se aplicam:

  • Carcinoma pulmonar de histologia de células escamosas (tumores mistos serão categorizados pelo tipo de célula predominante, a menos que elementos de células pequenas estejam presentes, caso em que o paciente não é elegível; citologia de escarro sozinha não é aceitável)
  • História de hemoptise (sangue vermelho brilhante de 1/2 colher de chá ou mais por episódio) dentro de 3 meses antes da inscrição no estudo
  • Tratamento atual e contínuo com dose completa de varfarina ou equivalente (isto é, heparina não fracionada e/ou de baixo peso molecular)
  • Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição) de aspirina (>325 mg/dia) ou uso crônico de outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
• Indivíduos com história de microangiopatia trombótica são excluídos