Sunitinib Malate og Bevacizumab til behandling af patienter med nyrekræft eller avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet nyrecelle; eller anden solid malignitet (eksklusive lymfom), som er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken der ikke findes nogen standard kurativ terapi; for nyrecellecancer-undergruppen kræves en komponent af klarcellet histologi (mindst 6 forsøgspersoner med klarcellet nyrekræft vil blive tilmeldt pr. behandlingsstratifikation; yderligere forsøgspersoner tilmeldt pr. billeddannelseskohorte vil tillade "andre" solide tumorer)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 2 gange skivebredden med spiral CT-scanning (dvs. 10 mm hvis CT-skivens bredde er 5 mm, 14 mm hvis CT-skivens bredde er 7 mm)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumcalcium =< 12,0 mg/dL
• Total serumbilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]))/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre forsøgspersoner har levermetastaser, i hvilket tilfælde begge AST og ALT skal være =< 5 × institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x normale institutionelle grænser ELLER
• Kreatininclearance (målt) >= 50 ml/min/1,73 m^2 til patienter med kreatininniveauer over 1,5 x normale institutionelle grænser

• Urinprotein bør screenes ved urinanalyse for urinproteinkreatinin (UPC) ratio; for et UPC-forhold > 0,5 bør der opnås et 24-timers urinprotein, og niveauet bør være < 1.000 mg for at være berettiget; Bemærk: UPC-forholdet mellem pleturin er et estimat af 24 timers urinproteinudskillelse; Et UPC-forhold på 1 svarer nogenlunde til et 24-timers urinprotein på 1 gram; UPC-forholdet beregnes ved hjælp af følgende formel:

  • [urinprotein]/[urinkreatinin] (hvis både urinprotein og kreatinin rapporteret som mg/dL)
  • [(urinprotein) x 0,088]/[urinkreatinin] (hvis urinkreatinin er rapporteret i mmol/L)
• Alle patienter, der evalueres for billeddannelseskohorten, skal være villige til at gennemgå planlagte farmakodynamiske vurderinger, herunder seriel PET-billeddannelse, plasmamarkører og farmakokinetisk prøveudtagning
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​bevacizumab-behandlingen; alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før de får sunitinib; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Amning er ikke tilladt under studiet og under studiedeltagelsens varighed; varigheden af ​​sådanne forholdsregler efter seponering af bevacizumab bør tage højde for bevacizumabs halveringstid (gennemsnit 21 dage, interval 11-50 dage)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, strålebehandling, eksperimentel terapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig (til grad =< 1 eller baseline) fra klinisk signifikante bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (alopeci udelukket); klinisk betydning skal bestemmes af investigator
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med andre VEGF-signalvejshæmmere (f.eks. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap osv.) er ikke kvalificerede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som sunitinib eller bevacizumab
• Patienter med QTc-forlængelse (defineret som et QTc-interval større end eller lig med 500 msek) eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter (efter investigators skøn) er udelukket
• Patienter, som kræver brug af terapeutiske doser af coumarin-derivater af antikoagulantia, såsom warfarin, er udelukket, selvom doser på op til 2 mg dagligt er tilladt til profylakse af trombose; Bemærk: fulddosis lavmolekylært heparin (eller andre blodfortyndende midler) vil blive udelukket samt givet mulighed for blødning med denne behandling; profylaktiske doser af lavmolekylært heparin (LMWH) vil være tilladt, hvis protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) er =< 1,5
• Patienter med en hvilken som helst tilstand (f.eks. mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin eller et behov for IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår), der forringer deres evne til at synke og beholde sunitinib-tabletter, er udelukket.
• Patienter må ikke have et blodtryk (BP) over 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for at være berettiget; påbegyndelse eller justering af BP-medicin er tilladt før studiestart, forudsat at gennemsnittet af tre BP-aflæsninger ved et besøg før tilmelding er mindre end 140/90 mmHg

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom er udelukket

  • Enhver historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder før studiestart
  • Anamnese med myokardieinfarkt, hjertearytmi, stabil/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens eller koronar/perifer arterie bypass graft eller stenting inden for 12 måneder før studiestart
  • Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, aortadissektions historie)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • Anamnese med lungeemboli inden for de seneste 12 måneder
  • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem

• Patienter med en af ​​følgende tilstande er udelukket:

  • Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1
• Fordi sunitinib primært metaboliseres af leverenzymet cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), vil egnetheden af ​​patienter, der tager medicin, der er potente inducere eller hæmmere af dette enzym, blive bestemt efter en gennemgang af deres sag af den primære investigator; Der bør gøres alt for at ændre medicinregimen til kun at omfatte dem, der ikke påvirker CYP3A4, især patienter, der tager enzym-inducerende antikonvulsive midler; ethvert identificeret agens skal stoppes mindst 2 uger før studieregistrering
• Brug af midler med proarytmisk potentiale (herunder, men ikke begrænset til: terfenadin, quinidin, procainamid, disopyramid, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid og flecainid) er ikke tilladt under undersøgelsen; en omfattende liste over midler med proarytmisk potentiale kan findes på http://azcert.org
• Steroidbrug anbefales ikke under behandling med sunitinib, medmindre det er absolut nødvendigt (f.eks. til behandling af uønskede hændelser eller protokolkrævet præmedicinering), fordi mange steroider (f.eks. prednison, prednisolon, dexamethason, etc.) effektivt sænker eksponeringen af ​​sunitinib gennem CYP3A4-interaktioner; patienter, der i øjeblikket bruger steroider, skal diskuteres med investigator før tilmelding
• Patienter med en allerede eksisterende skjoldbruskkirtelabnormalitet, som ikke er i stand til at opretholde skjoldbruskkirtelfunktionen i normalområdet med medicin, er ikke egnede; patienter med en historie med hypothyroidisme er berettigede, forudsat at de i øjeblikket er euthyreoidea
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktive infektioner eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, er ikke berettigede
• Gravide (positiv graviditetstest) kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med sunitinib malat
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Bevis på en blødende diatese eller koagulopati

• Invasive procedurer defineret som følger:

  • Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 behandling
  • Core biopsi inden for 7 dage før dag 1 behandling
  • Det er også hensigtsmæssigt at udelukke forsøgspersoner, for hvem der er rimelig mulighed for, at de vil kræve større kirurgiske indgreb under forsøget
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer

• For personer med lungekræft gælder følgende undtagelser:

  • Lungecarcinom af planocellulær histologi (blandede tumorer vil blive kategoriseret efter den dominerende celletype, medmindre småcelleelementer er til stede, i hvilket tilfælde patienten ikke er berettiget; sputumcytologi alene er ikke acceptabel)
  • Anamnese med hæmoptyse (lyserødt blod på 1/2 tsk eller mere pr. episode) inden for 3 måneder før studieindskrivning
  • Nuværende, igangværende behandling med fulddosis warfarin eller tilsvarende (dvs. ufraktioneret og/eller lavmolekylært heparin)
  • Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter tilmelding) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller kronisk brug af andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)
• Personer med en historie med trombotisk mikroangiopati er udelukket