Sunitinib Malaat en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met nierkanker of gevorderde solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde niercellen hebben; of een andere solide maligniteit (exclusief lymfoom) die metastatisch of inoperabel is en waarvoor geen standaard genezende therapie bestaat; voor de subgroep niercelkanker is een onderdeel van clear cell-histologie vereist (per behandelingsstratificatie zullen minimaal 6 proefpersonen met clear cell nierkanker worden ingeschreven; aanvullende proefpersonen per beeldvormingscohort zullen "andere" solide tumoren mogelijk maken)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 2 keer de plakbreedte met spiraal CT-scan (d.w.z. 10 mm als de CT-slicebreedte 5 mm is, 14 mm als de CT-slicebreedte 7 mm is)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serumcalcium =< 12,0 mg/dL
• Totaal serumbilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]))/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij proefpersonen levermetastasen hebben, in welk geval beide AST en ALT moeten =< 5 × institutionele bovengrens van normaal zijn
• Creatinine =< 1,5 x normale institutionele limieten OF
• Creatinineklaring (gemeten) >= 50 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven 1,5 x de normale institutionele limieten

• Urine-eiwit moet worden gescreend door middel van urine-analyse op urine-eiwitcreatinine (UPC) -ratio; voor een UPC-ratio > 0,5 moet een 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en het niveau moet < 1.000 mg zijn om in aanmerking te komen; Opmerking: UPC-ratio van spoturine is een schatting van de 24-uurs urine-eiwituitscheiding; Een UPC-ratio van 1 komt ongeveer overeen met een 24-uurs urine-eiwit van 1 gram; UPC-ratio wordt berekend met de volgende formule:

  • [urine-eiwit]/[urine-creatinine] (als zowel urine-eiwit als creatinine wordt gerapporteerd als mg/dl)
  • [(urine-eiwit) x 0,088]/[urinecreatinine] (als creatinine in urine wordt gerapporteerd in mmol/L)
• Alle patiënten die worden geëvalueerd voor het beeldvormingscohort moeten bereid zijn om geplande farmacodynamische beoordelingen te ondergaan, waaronder seriële PET-beeldvorming, plasmamarkers en farmacokinetische bemonstering
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling met bevacizumab; alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat ze sunitinib krijgen; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Borstvoeding is niet toegestaan ​​tijdens de studie en voor de duur van de studiedeelname; bij de duur van dergelijke voorzorgsmaatregelen na stopzetting van bevacizumab moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd van bevacizumab (gemiddeld 21 dagen, bereik 11-50 dagen)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, radiotherapie of experimentele therapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld (tot graad =< 1 of baseline) van klinisch significante bijwerkingen als gevolg van middelen meer dan 4 weken eerder toegediend (exclusief alopecia); klinische significantie te bepalen door de onderzoeker
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten die eerder zijn behandeld met andere remmers van de VEGF-signaalroute (bijv. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, enz.) komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als sunitinib of bevacizumab
• Patiënten met QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTc-interval van meer dan of gelijk aan 500 msec) of andere significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) (volgens het oordeel van de onderzoeker) zijn uitgesloten
• Patiënten die therapeutische doses van coumarine-afgeleide anticoagulantia zoals warfarine nodig hebben, zijn uitgesloten, hoewel doses tot 2 mg per dag zijn toegestaan ​​voor profylaxe van trombose; Opmerking: een volledige dosis heparine met een laag molecuulgewicht (of andere bloedverdunners) wordt ook uitgesloten gezien de kans op bloedingen bij dit regime; profylactische doses laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan ​​als de protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) =< 1,5 is
• Patiënten met een aandoening (bijv. een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen of een behoefte aan intraveneuze voeding, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of een actieve maagzweer) die hun vermogen om sunitinib-tabletten door te slikken en vast te houden, belemmert, worden uitgesloten.
• Patiënten moeten een bloeddruk (BP) hebben die niet hoger is dan 140 mmHg (systolisch) en 90 mmHg (diastolisch) om in aanmerking te komen; het starten of aanpassen van bloeddrukmedicatie is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat het gemiddelde van drie bloeddrukmetingen tijdens een bezoek voorafgaand aan inschrijving lager is dan 140/90 mmHg

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zijn uitgesloten

  • Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Geschiedenis van myocardinfarct, hartritmestoornissen, stabiele/instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen of coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat of -stenting binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie)
  • Klinisch significante perifere vaatziekte
  • Geschiedenis van longembolie in de afgelopen 12 maanden
  • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).

• Patiënten met een van de volgende aandoeningen zijn uitgesloten:

  • Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk
  • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Omdat sunitinib voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) leverenzym, zal de geschiktheid van patiënten die medicijnen gebruiken die krachtige inductoren of remmers van dat enzym zijn, worden bepaald na beoordeling van hun casus door de hoofdonderzoeker; alles in het werk moet worden gesteld om de medicatieregimes te wijzigen zodat alleen die medicijnen worden opgenomen die geen invloed hebben op CYP3A4, met name patiënten die enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken; elk geïdentificeerd middel moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie worden stopgezet
• Het gebruik van middelen met pro-aritmisch potentieel (inclusief maar niet beperkt tot: terfenadine, kinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, probucol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamide en flecaïnide) is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek; een uitgebreide lijst van agenten met pro-aritmisch potentieel is te vinden op http://azcert.org
• Het gebruik van steroïden wordt niet aanbevolen tijdens behandeling met sunitinib, tenzij dit absoluut noodzakelijk is (bijv. voor de behandeling van bijwerkingen of premedicatie die volgens het protocol vereist is), omdat veel steroïden (bijv. prednison, prednisolon, dexamethason, enz.) de blootstelling aan sunitinib effectief verlagen door CYP3A4-interacties; patiënten die momenteel steroïden gebruiken, moeten voorafgaand aan de inschrijving met de onderzoeker worden besproken
• Patiënten met een reeds bestaande schildklierafwijking die niet in staat zijn de schildklierfunctie met medicatie binnen het normale bereik te houden, komen niet in aanmerking; patiënten met een voorgeschiedenis van hypothyreoïdie komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze momenteel euthyreoïdie hebben
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infecties of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking
• Zwangere (positieve zwangerschapstest) vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met sunitinibmalaat
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Bewijs van een bloedingsdiathese of coagulopathie

• Invasieve procedures als volgt gedefinieerd:

  • Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 therapie
  • Kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 therapie
  • Het is ook passend proefpersonen uit te sluiten van wie de redelijke mogelijkheid bestaat dat zij tijdens het onderzoek grote chirurgische ingrepen nodig zullen hebben
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen

• Voor proefpersonen met longkanker gelden de volgende uitsluitingen:

  • Longcarcinoom van plaveiselcelhistologie (gemengde tumoren worden gecategoriseerd op basis van het overheersende celtype, tenzij kleine celelementen aanwezig zijn, in welk geval de patiënt niet in aanmerking komt; sputumcytologie alleen is niet acceptabel)
  • Geschiedenis van bloedspuwing (helderrood bloed van 1/2 theelepel of meer per episode) binnen 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
  • Huidige, lopende behandeling met volledige dosis warfarine of het equivalent daarvan (d.w.z. niet-gefractioneerde en/of laagmoleculaire heparine)
  • Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na inschrijving) gebruik van aspirine (> 325 mg / dag) of chronisch gebruik van andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van trombotische microangiopathie zijn uitgesloten