Sunitinib malato y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón o neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener células renales confirmadas histológica o citológicamente; u otra neoplasia maligna sólida (excluyendo linfoma) que es metastásica o irresecable y para la cual no existe una terapia curativa estándar; para el subconjunto de cáncer de células renales, se requiere un componente de histología de células claras (se inscribirá un mínimo de 6 sujetos con cáncer de riñón de células claras por estratificación de tratamiento; los sujetos adicionales inscritos por cohorte de imágenes permitirán "otros" tumores sólidos)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 2 veces el ancho del corte con tomografía computarizada en espiral (es decir, 10 mm si el ancho de corte de TC es de 5 mm, 14 mm si el ancho de corte de TC es de 7 mm)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Calcio sérico =< 12,0 mg/dL
• Bilirrubina sérica total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]))/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que los sujetos tengan metástasis hepáticas, en cuyo caso ambos AST y ALT deben ser =< 5 × límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x límites institucionales normales O
• Aclaramiento de creatinina (medido) >= 50 mL/min/1.73m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 x los límites institucionales normales

• La proteína en la orina debe examinarse mediante un análisis de orina para determinar la proporción de creatinina en la proteína en la orina (UPC); para una relación UPC > 0,5, se debe obtener una proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1000 mg para la elegibilidad; Nota: la relación UPC de la orina puntual es una estimación de la excreción de proteínas en la orina de 24 horas; Una relación UPC de 1 es aproximadamente equivalente a 1 gramo de proteína en la orina de 24 horas; La relación UPC se calcula mediante la siguiente fórmula:

  • [proteína en orina]/[creatinina en orina] (si tanto la proteína en orina como la creatinina se informaron como mg/dL)
  • [(proteína en orina) x 0,088]/[creatinina en orina] (si la creatinina en orina se informa en mmol/L)
• Todos los pacientes evaluados para la cohorte de imágenes deben estar dispuestos a someterse a evaluaciones farmacodinámicas planificadas, incluidas imágenes de PET en serie, marcadores plasmáticos y muestreo farmacocinético.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de completar la terapia con bevacizumab; todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir sunitinib; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• No se permite amamantar durante el estudio y durante la duración de la participación en el estudio; la duración de tales precauciones después de la interrupción de bevacizumab debe tener en cuenta la vida media de bevacizumab (promedio de 21 días, rango de 11 a 50 días)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia, terapia experimental dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado (hasta el grado =< 1 o al inicio) de eventos adversos clínicamente significativos debidos a los agentes administrado más de 4 semanas antes (excluida la alopecia); significado clínico a ser determinado por el investigador
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier otro inhibidor de la vía de señalización de VEGF (p. ej., bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) no son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a sunitinib o bevacizumab
• Se excluyen los pacientes con prolongación del intervalo QTc (definida como un intervalo QTc mayor o igual a 500 ms) u otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) (según el criterio del investigador).
• Se excluyen los pacientes que requieren el uso de dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina, aunque se permiten dosis de hasta 2 mg diarios para la profilaxis de la trombosis; Nota: la heparina de bajo peso molecular de dosis completa (u otros anticoagulantes) también se excluirán dado el potencial de sangrado con este régimen; Se permitirán dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) si el tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) es =< 1,5
• Se excluyen los pacientes con cualquier afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en una incapacidad para tomar medicamentos orales o que requiera alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique su capacidad para tragar y retener las tabletas de sunitinib.
• Los pacientes deben tener una presión arterial (PA) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para ser elegible; se permite el inicio o el ajuste de la medicación para la PA antes de ingresar al estudio, siempre que el promedio de tres lecturas de PA en una visita antes de la inscripción sea inferior a 140/90 mmHg

• Se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.

  • Cualquier historial de accidente cerebrovascular (CVA) o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Antecedentes de infarto de miocardio, arritmia cardíaca, angina estable/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o colocación de stent en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica)
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
  • Antecedentes de embolia pulmonar en los últimos 12 meses
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)

• Quedan excluidos los pacientes con alguna de las siguientes condiciones:

  • Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1
• Debido a que sunitinib se metaboliza principalmente por la enzima hepática citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la elegibilidad de los pacientes que toman medicamentos que son inductores o inhibidores potentes de esa enzima se determinará luego de una revisión de su caso por parte del investigador principal; se debe hacer todo lo posible para cambiar los regímenes de medicación para incluir solo aquellos que no afectan a CYP3A4, en particular los pacientes que están tomando agentes anticonvulsivos inductores de enzimas; cualquier agente identificado debe suspenderse al menos 2 semanas antes del registro en el estudio
• No se permite el uso de agentes con potencial proarrítmico (incluidos, entre otros: terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol, bepridilo, haloperidol, risperidona, indapamida y flecainida) durante el estudio; se puede encontrar una lista completa de agentes con potencial proarrítmico en http://azcert.org
• No se recomienda el uso de esteroides durante el tratamiento con sunitinib a menos que sea absolutamente necesario (p. ej., para el tratamiento de eventos adversos o premedicación requerida por el protocolo) porque muchos esteroides (p. ej., prednisona, prednisolona, ​​dexametasona, etc.) reducen efectivamente la exposición a sunitinib a través de interacciones con CYP3A4; los pacientes que actualmente usan esteroides deben ser discutidos con el investigador antes de la inscripción
• Los pacientes con una anomalía tiroidea preexistente que no pueden mantener la función tiroidea en el rango normal con medicamentos no son elegibles; los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo son elegibles siempre que actualmente sean eutiroideos
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones en curso o activas o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles
• Las mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con malato de sunitinib
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Evidencia de una diátesis hemorrágica o coagulopatía

• Procedimientos invasivos definidos como sigue:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la terapia del día 1
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la terapia del día 1
  • También es apropiado excluir a los sujetos para los que existe la posibilidad razonable de que requieran procedimientos quirúrgicos mayores durante el ensayo.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes

• Para sujetos con cáncer de pulmón, se aplican las siguientes exclusiones:

  • Carcinoma de pulmón de histología de células escamosas (los tumores mixtos se clasificarán según el tipo de célula predominante a menos que estén presentes elementos de células pequeñas, en cuyo caso el paciente no es elegible; la citología de esputo sola no es aceptable)
  • Antecedentes de hemoptisis (sangre roja brillante de 1/2 cucharadita o más por episodio) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio
  • Tratamiento actual y en curso con dosis completa de warfarina o su equivalente (es decir, heparina no fraccionada y/o de bajo peso molecular)
  • Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción) de aspirina (>325 mg/día) o uso crónico de otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
• Se excluyen sujetos con antecedentes de microangiopatía trombótica.