Sunitinib Malate och Bevacizumab vid behandling av patienter med njurcancer eller avancerade solida maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade njurceller; eller annan solid malignitet (exklusive lymfom) som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken ingen standardbehandling existerar; för delmängden njurcellscancer krävs en komponent av klarcellshistologi (minst 6 patienter med klarcellig njurcancer kommer att registreras per behandlingsstratifiering; ytterligare försökspersoner som registreras per bildbehandlingskohort kommer att tillåta "andra" solida tumörer)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 2 gånger skivans bredd med spiral-CT-skanning (dvs 10 mm om CT-skivans bredd är 5 mm, 14 mm om CT-skivans bredd är 7 mm)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumkalcium =< 12,0 mg/dL
• Totalt serumbilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]))/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns, såvida inte försökspersoner har levermetastaser, i vilket fall båda AST och ALAT måste vara =< 5 × institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 x normala institutionella gränser ELLER
• Kreatininclearance (uppmätt) >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över 1,5 x normala institutionella gränser

• Urinprotein bör screenas genom urinanalys för urinproteinkreatinin (UPC) ratio; för ett UPC-förhållande > 0,5 bör ett 24-timmars urinprotein erhållas och nivån bör vara < 1 000 mg för berättigande; Obs: UPC-förhållandet för punkturin är en uppskattning av 24-timmars urinproteinutsöndring; Ett UPC-förhållande på 1 motsvarar ungefär ett 24-timmars urinprotein på 1 gram; UPC-förhållandet beräknas med följande formel:

  • [urinprotein]/[urinkreatinin] (om både urinprotein och kreatinin rapporterats som mg/dL)
  • [(urinprotein) x 0,088]/[urinkreatinin] (om urinkreatinin rapporteras i mmol/L)
• Alla patienter som utvärderas för bildbehandlingskohorten måste vara villiga att genomgå planerade farmakodynamiska bedömningar, inklusive seriell PET-avbildning, plasmamarkörer och farmakokinetisk provtagning
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 6 månader efter avslutad behandling med bevacizumab; alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan de får sunitinib; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Amning är inte tillåten under studietiden och under hela studiedeltagandet; varaktigheten av sådana försiktighetsåtgärder efter utsättande av bevacizumab bör ta hänsyn till halveringstiden för bevacizumab (i genomsnitt 21 dagar, intervall 11-50 dagar)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, strålbehandling, experimentell behandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig (till grad =< 1 eller baseline) från kliniskt signifikanta biverkningar på grund av medel administrerat mer än 4 veckor tidigare (alopeci utesluten); klinisk betydelse som ska fastställas av utredaren
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter som tidigare har fått behandling med någon annan VEGF-signalvägshämmare (t.ex. bevacizumab, sorafenib, pazopanib, AZD2171, PTK787, VEGF Trap, etc.) är inte kvalificerade
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som sunitinib eller bevacizumab
• Patienter med QTc-förlängning (definierat som ett QTc-intervall större än eller lika med 500 msek) eller andra signifikanta EKG-avvikelser (enligt prövarens bedömning) exkluderas
• Patienter som behöver använda terapeutiska doser av antikoagulantia med kumarinderivat såsom warfarin är uteslutna, även om doser på upp till 2 mg dagligen är tillåtna för profylax av trombos; Obs: full dos lågmolekylärt heparin (eller andra blodförtunnande medel) kommer att uteslutas liksom risken för blödning med denna kur; profylaktiska doser av lågmolekylärt heparin (LMWH) kommer att tillåtas om protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) är =< 1,5
• Patienter med något tillstånd (t.ex. sjukdom i mag-tarmkanalen som resulterar i oförmåga att ta oral medicin eller behov av intravenös näring, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller aktiv magsår) som försämrar deras förmåga att svälja och behålla sunitinib-tabletter utesluts.
• Patienter måste ha ett blodtryck (BP) som inte är högre än 140 mmHg (systoliskt) och 90 mmHg (diastoliskt) för berättigande; initiering eller justering av BP-medicinering är tillåten innan studiestart förutsatt att medelvärdet av tre BP-avläsningar vid ett besök före inskrivningen är mindre än 140/90 mmHg

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom exkluderas

  • Någon historia av cerebrovaskulär olycka (CVA) eller övergående ischemisk attack inom 12 månader före studiestart
  • Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtarytmi, stabil/instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, eller bypass-transplantat eller stenting av kranskärl/perifera artärer inom 12 månader före studiestart
  • Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
  • Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, historia av aortadissektion)
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
  • Historik av lungemboli under de senaste 12 månaderna
  • Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem

• Patienter med något av följande tillstånd är uteslutna:

  • Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före dag 1
• Eftersom sunitinib huvudsakligen metaboliseras av leverenzymet cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), kommer lämpligheten för patienter som tar mediciner som är potenta inducerare eller hämmare av det enzymet att fastställas efter en granskning av deras fall av huvudutredaren; alla ansträngningar bör göras för att ändra läkemedelsregimen så att den endast inkluderar de som inte påverkar CYP3A4, särskilt patienter som tar enzyminducerande antikonvulsiva medel; alla identifierade agenter måste stoppas minst 2 veckor före studieregistrering
• Användning av medel med proarytmisk potential (inklusive men inte begränsat till: terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol, bepridil, haloperidol, risperidon, indapamid och flekainid) är inte tillåten under studien; en omfattande lista över medel med proarytmisk potential finns på http://azcert.org
• Steroidanvändning rekommenderas inte under behandling med sunitinib om det inte är absolut nödvändigt (t.ex. för behandling av biverkningar eller premedicinering som krävs enligt protokoll) eftersom många steroider (t.ex. prednison, prednisolon, dexametason, etc.) effektivt sänker exponeringen av sunitinib genom CYP3A4-interaktioner; Patienter som för närvarande använder steroider måste diskuteras med utredaren innan inskrivningen
• Patienter med en redan existerande sköldkörtelavvikelse som inte kan bibehålla sköldkörtelfunktionen i det normala intervallet med medicinering är inte berättigade; patienter med en historia av hypotyreos är berättigade förutsatt att de för närvarande är eutyroid
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiva infektioner eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven är inte berättigade
• Gravida (positivt graviditetstest) kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med sunitinibmalat
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Bevis på blödande diates eller koagulopati

• Invasiva procedurer definieras enligt följande:

  • Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före behandling dag 1
  • Kärnbiopsi inom 7 dagar före dag 1-behandling
  • Det är också lämpligt att utesluta försökspersoner för vilka det finns en rimlig möjlighet att de kommer att behöva större kirurgiska ingrepp under prövningen
• Patienter med känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar

• För personer med lungcancer gäller följande undantag:

  • Lungkarcinom av skivepitelcellshistologi (blandade tumörer kommer att kategoriseras efter den dominerande celltypen om inte småcelliga element är närvarande, i vilket fall patienten inte är berättigad; enbart sputumcytologi är inte acceptabelt)
  • Historik av hemoptys (klarrött blod på 1/2 tesked eller mer per episod) inom 3 månader före studieregistrering
  • Pågående, pågående behandling med fulldos warfarin eller motsvarande (d.v.s. ofraktionerat och/eller lågmolekylärt heparin)
  • Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter inskrivning) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller kronisk användning av andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
• Patienter med trombotisk mikroangiopati i anamnesen är exkluderade