MelaViD：为切除的 II 期黑色素瘤患者补充维生素 D 的试验 (MelaViD)

癌症化学预防使用天然、合成或生物化学试剂来逆转、抑制或预防致癌进展（Sporn MB Cancer Res 1976）。 整个区域都存在遗传变化，并增加了在该区域内出现一种或多种癌前病变和恶性病变的可能性。 多步致癌作用描述了基因型和表型改变的逐步积累。 阻止一个或几个步骤可能会阻止或延缓癌症的发展。 几项流行病学、临床前和临床研究支持维生素 D 作为预防和治疗癌症的药物，适用于多种癌症。 骨化三醇（1,25-二羟基维生素 D [1,25(OH) D]）是维生素 D 的激素衍生物，自 1980 年代以来已被确定为抗增殖和促分化剂，以及促凋亡剂和细胞迁移抑制剂，这可能意味着对癌症的抑制作用。 根据经典标准，维生素 D 更像是一种激素，而不是严格意义上的维生素，即必需营养素是人体无法自行合成足够量的物质。 此外，维生素通常参与生化反应，而 1_,25-二羟基维生素 D 通过 VDR 发挥作用。 维生素 D 是一组脂溶性激素原，其两种主要形式是维生素 D2（或麦角钙化醇）和维生素 D3（或胆钙化醇）。 在紫外线 B (UVB) 辐射的影响下，皮肤会发生维生素 D3 的内源性合成。 外源性维生素 D2 或 D3 来自饮食摄入。 维生素 D 的总摄入量是皮肤维生素 D 和营养维生素 D 和 D 的总和。维生素 D 本身没有生理作用。 要具有生理活性，维生素 D 必须首先在肝脏中被 25-羟化酶羟化，该酶由 CYP27A1（也称为 25-羟化酶）在 25-羟基维生素 D 或 1,25-羟基维生素 D（1,25-羟基维生素D). 25-羟基维生素 D 是无活性的，由 CYP27B1 编码的酶 1_-羟化酶（也称为 1_-羟化酶）在肾脏中进行额外的羟基化作用是产生具有生理活性的维生素 D 代谢物 1_,25-二羟基维生素 D（骨化三醇）。 当 1,25(OH) D 足够可用时，由 CYP24A1 编码的酶线粒体蛋白将 1_,25-二羟基维生素 D 代谢为 1_,24,25-二羟基维生素 D，后者进一步分解代谢为骨化酸。 25(OH)D 和 1,25(OH)2D 通过维生素 D 结合蛋白（基因名称：GC，组特异性成分）在血清中转运。 Ahn 系统地研究了四种维生素 D 代谢基因（CYP27A1、GC、CYP27B1 和 CYP24A1）中的 48 个 SNPS 与血清 25(OH)D 水平的关联。 GC 中的四个 tagSNPS（主要血清 25(OH)D 载体）与 25(OH)D 水平相关（Ahn 等人，Carcinogenesis 2009）。 CYP24A1 编码细胞色素 P450 酶超家族的成员。 细胞色素 P450 蛋白是单加氧酶，可催化许多涉及药物代谢和胆固醇、类固醇和其他脂质合成的反应。 这种线粒体蛋白通过侧链的羟基化启动 1,25-二羟基维生素 D 的降解。 在调节维生素 D 水平时，这种酶在钙稳态和维生素 D 内分泌系统中发挥作用。 有趣的是，在许多癌症中过度表达的 CYP24A1 在肿瘤来源的内皮细胞中的表观遗传沉默使肿瘤对 1,25(OH) D 的抗血管生成作用敏感。各种分子可以抑制 24-Ohase。 这些值得探索和进一步开发为特定的小分子 24-OHase 抑制剂，特别是与 1,25(OH)D 或其他维生素 D 类似物联合使用。 这些可以最大化细胞内 1,25(OH)D 含量并发挥最佳的抗增殖作用（Deeb 2007；Mantell 2000；Nishimura 1994）。 1,25(OH)D 与维生素 D 受体 (VDR) 的结合会抑制增殖并诱导肿瘤组织中癌细胞的分化，这表明高水平的维生素 D 代谢物可能具有抗癌作用（Deeb 2007；Reichel 1989）。