MelaViD: un ensayo sobre suplementos de vitamina D para pacientes con melanoma en etapa II resecados (MelaViD)

La quimioprevención del cáncer utiliza agentes químicos naturales, sintéticos o biológicos para revertir, suprimir o prevenir la progresión carcinogénica (Sporn MB Cancer Res 1976). Los cambios genéticos existen en todo el campo y aumentan la probabilidad de que se desarrollen una o más lesiones premalignas y malignas dentro de ese campo. La carcinogénesis en varios pasos describe una acumulación gradual de alteraciones, tanto genotípicas como fenotípicas. Detener uno o varios de los pasos puede impedir o retrasar el desarrollo del cáncer. Varios estudios epidemiológicos, preclínicos y clínicos respaldan a la vitamina D como agente preventivo y terapéutico del cáncer, para un amplio espectro de cáncer. El calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH) D]), el derivado hormonal de la vitamina D, se ha establecido desde la década de 1980 como agente antiproliferativo y prodiferenciador, y como agente proapoptótico e inhibidor de la migración celular. , lo que puede implicar un efecto inhibidor en el cáncer. La vitamina D es más como una hormona y no estrictamente una vitamina según el criterio clásico de que un nutriente esencial es una sustancia que el cuerpo no puede sintetizar en cantidades suficientes por sí mismo. Además, las vitaminas suelen participar en reacciones bioquímicas, mientras que la 1_,25-dihidroxivitamina D ejerce su acción a través de VDR. La vitamina D es un grupo de prohormonas liposolubles, cuyas dos formas principales son la vitamina D2 (o ergocalciferol) y la vitamina D3 (o colecalciferol). La síntesis endógena de vitamina D3 tiene lugar en la piel bajo la influencia de la radiación ultravioleta B (UVB). La vitamina D2 o D3 exógena proviene de la ingesta dietética. La ingesta total de vitamina D es la suma de la vitamina D cutánea y las vitaminas D y D nutricionales. La vitamina D por sí sola no tiene acción fisiológica. Para ser fisiológicamente activa, la vitamina D primero debe ser hidroxilada en el hígado por la enzima 25-hidroxilasa, codificada por CYP27A1 (también llamada 25-hidroxilasa) en 25-hidroxivitamina D o 1,25-hidroxivitamina D (1,25-hidroxivitamina D). La 25-hidroxivitamina D es inactiva, y es necesaria una hidroxilación adicional en el riñón por la enzima 1_-hidroxilasa, codificada por CYP27B1 (también llamada 1_-hidroxilasa) para la producción del metabolito fisiológicamente activo de la vitamina D, el 1_,25- dihidroxivitamina D (calcitriol). Cuando la 1,25(OH)D está suficientemente disponible, la proteína mitocondrial enzimática codificada por CYP24A1 metaboliza la 1_,25-dihidroxivitamina D en 1_,24,25-dihidroxivitamina D, que se cataboliza a ácido calcitroico. La 25(OH)D y la 1,25(OH)2D son transportadas en el suero por la proteína fijadora de vitamina D (nombre del gen: GC, componente específico del grupo). Ahn investigó sistemáticamente la asociación de 48 SNPS en cuatro genes que metabolizan la vitamina D (CYP27A1, GC, CYP27B1 y CYP24A1) con los niveles séricos de 25(OH)D. Cuatro tagSNPS en GC, el principal portador sérico de 25(OH)D, se asociaron con niveles de 25(OH)D (Ahn et al. Carcinogenesis 2009). CYP24A1 codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína mitocondrial inicia la degradación de la 1,25-dihidroxivitamina D por hidroxilación de la cadena lateral. En la regulación del nivel de vitamina D, esta enzima juega un papel en la homeostasis del calcio y el sistema endocrino de la vitamina D. De interés, el silenciamiento epigenético de CYP24A1, que se sobreexpresa en muchos cánceres, en células endoteliales derivadas de tumores hace que el tumor sea sensible a los efectos antiangiogénicos de la 1,25(OH) D. Varias moléculas pueden inhibir la 24-Ohasa. Estos merecen exploración y mayor desarrollo como inhibidores específicos de 24-OHasa de molécula pequeña, especialmente en combinación con 1,25(OH)D u otros análogos de vitamina D. Estos pueden maximizar el contenido de 1,25(OH)D intracelular y ejercer efectos antiproliferativos óptimos (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). La unión de 1,25(OH)D al receptor de vitamina D (VDR) suprime la proliferación e induce la diferenciación de las células cancerosas en el tejido tumoral, lo que sugiere que los niveles altos de metabolitos de vitamina D pueden proteger contra el cáncer (Deeb 2007; Reichel 1989).