MelaViD: een proef met vitamine D-suppletie voor gereseceerde stadium II-melanoompatiënten (MelaViD)

Chemopreventie bij kanker maakt gebruik van natuurlijke, synthetische of biologische chemische middelen om kankerverwekkende progressie om te keren, te onderdrukken of te voorkomen (Sporn MB Cancer Res 1976). Genetische veranderingen komen overal in het veld voor en vergroten de waarschijnlijkheid dat zich binnen dat veld een of meer premaligne en kwaadaardige laesies kunnen ontwikkelen. Multistep carcinogenese beschrijft een stapsgewijze accumulatie van veranderingen, zowel genotypisch als fenotypisch. Het stoppen van een of meer van de stappen kan de ontwikkeling van kanker belemmeren of vertragen. Verschillende epidemiologische, preklinische en klinische onderzoeken ondersteunen vitamine D als preventief en therapeutisch kankermiddel voor een breed spectrum van kanker. Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D [1,25(OH)D]), het hormonale derivaat van vitamine D, is sinds de jaren 80 gevestigd als een antiproliferatief en prodifferentiatiemiddel, en als een proapoptotisch middel en een remmer van celmigratie , wat een remmend effect bij kanker kan impliceren. Vitamine D is meer een hormoon en niet strikt een vitamine volgens de klassieke criteria dat een essentiële voedingsstof een stof is die het lichaam niet in voldoende hoeveelheden zelf kan aanmaken. Ook zijn vitamines meestal betrokken bij biochemische reacties, terwijl 1_,25-dihydroxyvitamine D zijn werking uitoefent via VDR. Vitamine D is een groep van in vet oplosbare prohormonen, waarvan de twee belangrijkste vormen vitamine D2 (of ergocalciferol) en vitamine D3 (of cholecalciferol) zijn. Endogene synthese van vitamine D3 vindt plaats in de huid onder invloed van ultraviolette B (UVB) straling. Exogene vitamine D2 of D3 is afkomstig van inname via de voeding. De totale inname van vitamine D is de som van vitamine D uit de huid en vitamine D en D uit de voeding. Vitamine D op zichzelf heeft geen fysiologische werking. Om fysiologisch actief te zijn, moet vitamine D eerst in de lever worden gehydroxyleerd door het enzym 25-hydroxylase, gecodeerd door CYP27A1 (ook wel 25-hydroxylase genoemd) in 25-hydroxyvitamine D of 1,25-hydroxyvitamine D (1,25-hydroxyvitamine D). D). De 25-hydroxyvitamine D is inactief en een extra hydroxylering in de nier door het enzym 1_-hydroxylase, gecodeerd door CYP27B1, (ook wel 1_-hydroxylase genoemd) is nodig voor de productie van de fysiologisch actieve vitamine D-metaboliet, de 1_,25- dihydroxyvitamine D (calcitriol). Wanneer 1,25(OH)D voldoende beschikbaar is, metaboliseert het enzym mitochondriaal eiwit dat wordt gecodeerd door CYP24A1 de 1_,25-dihydroxyvitamine D in 1_,24,25-dihydroxyvitamine D, dat verder wordt gekataboliseerd tot calcitroïnezuur. 25(OH)D en 1,25(OH)2D worden in serum getransporteerd door het vitamine D-bindende eiwit (gennaam: GC, groepsspecifieke component). Ahn onderzocht systematisch de associatie van 48 SNPS in vier vitamine D-metaboliserende genen (CYP27A1, GC, CYP27B1 en CYP24A1) met serum 25(OH)D-spiegels. Vier tagSNPS in GC, de belangrijkste serum-25(OH)D-drager, waren geassocieerd met 25(OH)D-niveaus (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 codeert voor een lid van de cytochroom P450 superfamilie van enzymen. De cytochroom P450-eiwitten zijn mono-oxygenasen die vele reacties katalyseren die betrokken zijn bij het geneesmiddelmetabolisme en de synthese van cholesterol, steroïden en andere lipiden. Dit mitochondriale eiwit initieert de afbraak van 1,25-dihydroxyvitamine D door hydroxylering van de zijketen. Bij het reguleren van het vitamine D-gehalte speelt dit enzym een ​​rol bij de calciumhomeostase en het vitamine D-endocriene systeem. Van belang is dat epigenetische uitschakeling van CYP24A1, dat in veel kankers tot overexpressie wordt gebracht, in van tumoren afgeleide endotheelcellen de tumor gevoelig maakt voor de anti-angiogene effecten van 1,25(OH)D. Verschillende moleculen kunnen 24-Ohase remmen. Deze verdienen onderzoek en verdere ontwikkeling als specifieke 24-OHase-remmers met een klein molecuul, vooral in combinatie met 1,25(OH)D of andere vitamine D-analogen. Deze kunnen het intracellulaire 1,25(OH)D-gehalte maximaliseren en optimale antiproliferatieve effecten uitoefenen (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Binding van 1,25(OH)D aan de vitamine D-receptor (VDR) onderdrukt proliferatie en induceert differentiatie van kankercellen in tumorweefsel, wat suggereert dat hoge niveaus van vitamine D-metabolieten beschermend kunnen zijn tegen kanker (Deeb 2007; Reichel 1989).