MelaViD : Un essai sur la supplémentation en vitamine D pour les patients atteints d'un mélanome de stade II réséqué (MelaViD)

La chimioprévention du cancer utilise des agents chimiques naturels, synthétiques ou biologiques pour inverser, supprimer ou prévenir la progression cancérogène (Sporn MB Cancer Res 1976). Les changements génétiques existent dans tout le champ et augmentent la probabilité qu'une ou plusieurs lésions précancéreuses et malignes puissent se développer dans ce champ. La carcinogenèse en plusieurs étapes décrit une accumulation progressive d'altérations, à la fois génotypiques et phénotypiques. L'arrêt d'une ou plusieurs des étapes peut empêcher ou retarder le développement du cancer. Plusieurs études épidémiologiques, précliniques et cliniques soutiennent la vitamine D en tant qu'agent anticancéreux préventif et thérapeutique, pour un large spectre de cancers. Le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D [1,25(OH)D]), dérivé hormonal de la vitamine D, s'est imposé depuis les années 1980 comme agent antiprolifératif et prodifférenciant, et comme agent proapoptotique et inhibiteur de la migration cellulaire , ce qui peut impliquer un effet inhibiteur sur le cancer. La vitamine D s'apparente plus à une hormone qu'à une vitamine à proprement parler selon les critères classiques selon lesquels un nutriment essentiel est une substance que l'organisme ne peut synthétiser lui-même en quantité suffisante. De plus, les vitamines sont généralement impliquées dans les réactions biochimiques, tandis que la 1_,25-dihydroxyvitamine D exerce son action via le VDR. La vitamine D est un groupe de prohormones liposolubles dont les deux formes majeures sont la vitamine D2 (ou ergocalciférol) et la vitamine D3 (ou cholécalciférol). La synthèse endogène de la vitamine D3 a lieu dans la peau sous l'influence des rayonnements ultraviolets B (UVB). La vitamine D2 ou D3 exogène provient de l'apport alimentaire. L'apport global en vitamine D est la somme de la vitamine D cutanée et des vitamines D et D nutritionnelles. La vitamine D seule n'a pas d'action physiologique. Pour être physiologiquement active, la vitamine D doit d'abord être hydroxylée dans le foie par l'enzyme 25-hydroxylase, codée par la CYP27A1 (également appelée 25-hydroxylase) en 25-hydroxyvitamine D ou 1,25-hydroxyvitamine D (1,25-hydroxyvitamine RÉ). La 25-hydroxyvitamine D est inactive et une hydroxylation supplémentaire dans le rein par l'enzyme 1_-hydroxylase, codée par la CYP27B1, (également appelée 1_-hydroxylase) est nécessaire à la production du métabolite physiologiquement actif de la vitamine D, la 1_,25- dihydroxyvitamine D (calcitriol). Lorsque la 1,25(OH)D est suffisamment disponible, la protéine mitochondriale codée par le CYP24A1 métabolise la 1_,25-dihydroxyvitamine D en 1_,24,25-dihydroxyvitamine D, qui est ensuite catabolisée en acide calcitroïque. La 25(OH)D et la 1,25(OH)2D sont transportées dans le sérum par la protéine liant la vitamine D (nom du gène : GC, composant spécifique au groupe). Ahn a systématiquement étudié l'association de 48 SNPS dans quatre gènes métabolisant la vitamine D (CYP27A1, GC, CYP27B1 et CYP24A1) avec les taux sériques de 25(OH)D. Quatre tagSNPS dans GC, le principal transporteur sérique de 25(OH)D, étaient associés à des niveaux de 25(OH)D (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). Le CYP24A1 code pour un membre de la superfamille des enzymes du cytochrome P450. Les protéines du cytochrome P450 sont des monooxygénases qui catalysent de nombreuses réactions impliquées dans le métabolisme des médicaments et la synthèse du cholestérol, des stéroïdes et d'autres lipides. Cette protéine mitochondriale initie la dégradation de la 1,25-dihydroxyvitamine D par hydroxylation de la chaîne latérale. En régulant le niveau de vitamine D, cette enzyme joue un rôle dans l'homéostasie du calcium et le système endocrinien de la vitamine D. Fait intéressant, le silençage épigénétique du CYP24A1, qui est surexprimé dans de nombreux cancers, dans les cellules endothéliales dérivées de la tumeur rend la tumeur sensible aux effets anti-angiogéniques de la 1,25(OH) D. Diverses molécules peuvent inhiber la 24-Ohase. Celles-ci méritent d'être explorées et développées en tant qu'inhibiteurs spécifiques de la 24-OHase à petite molécule, en particulier en combinaison avec la 1,25(OH)D ou d'autres analogues de la vitamine D. Ceux-ci peuvent maximiser la teneur intracellulaire en 1,25(OH)D et exercer des effets antiprolifératifs optimaux (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). La liaison du 1,25(OH)D au récepteur de la vitamine D (VDR) supprime la prolifération et induit la différenciation des cellules cancéreuses dans le tissu tumoral, ce qui suggère que des niveaux élevés de métabolites de la vitamine D pourraient avoir un effet protecteur contre le cancer (Deeb 2007 ; Reichel 1989).