MelaViD: um estudo sobre suplementação de vitamina D para pacientes com melanoma ressecado em estágio II (MelaViD)

A quimioprevenção do câncer usa agentes químicos naturais, sintéticos ou biológicos para reverter, suprimir ou prevenir a progressão carcinogênica (Sporn MB Cancer Res 1976). Alterações genéticas existem em todo o campo e aumentam a probabilidade de que uma ou mais lesões pré-malignas e malignas possam se desenvolver dentro desse campo. A carcinogênese em várias etapas descreve um acúmulo gradual de alterações, tanto genotípicas quanto fenotípicas. Interromper uma ou várias etapas pode impedir ou retardar o desenvolvimento do câncer. Vários estudos epidemiológicos, pré-clínicos e clínicos apóiam a vitamina D como agente preventivo e terapêutico do câncer, para um amplo espectro de câncer. O calcitriol (1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH) D]), o derivado hormonal da vitamina D, foi estabelecido desde a década de 1980 como um agente antiproliferativo e pró-diferenciação, e como um agente pró-apoptótico e um inibidor da migração celular , o que pode implicar um efeito inibitório no câncer. A vitamina D é mais como um hormônio e não estritamente uma vitamina de acordo com o critério clássico de que um nutriente essencial é uma substância que o corpo não consegue sintetizar em quantidades suficientes. Além disso, as vitaminas geralmente estão envolvidas em reações bioquímicas, enquanto a 1_,25-diidroxivitamina D exerce sua ação via VDR. A vitamina D é um grupo de pró-hormônios lipossolúveis, cujas duas principais formas são a vitamina D2 (ou ergocalciferol) e a vitamina D3 (ou colecalciferol). A síntese endógena da vitamina D3 ocorre na pele sob a influência da radiação ultravioleta B (UVB). A vitamina D2 ou D3 exógena vem da ingestão alimentar. A ingestão total de vitamina D é a soma da vitamina D cutânea e das vitaminas D e D nutricional. A vitamina D isoladamente não tem ação fisiológica. Para ser fisiologicamente ativa, a vitamina D deve primeiro ser hidroxilada no fígado pela enzima 25-hidroxilase, codificada por CYP27A1 (também chamada de 25-hidroxilase) em 25-hidroxivitamina D ou 1,25-hidroxivitamina D (1,25-hidroxivitamina D). A 25-hidroxivitamina D é inativa, e uma hidroxilação adicional no rim pela enzima 1_-hidroxilase, codificada por CYP27B1, (também chamada 1_-hidroxilase) é necessária para a produção do metabólito fisiologicamente ativo da vitamina D, o 1_,25- dihidroxivitamina D (calcitriol). Quando 1,25(OH) D está suficientemente disponível, a enzima proteína mitocondrial codificada por CYP24A1 metaboliza a 1_,25-diidroxivitamina D em 1_,24,25-diidroxivitamina D, que é posteriormente catabolizada em ácido calcitróico. 25(OH)D e 1,25(OH)2D são transportados no soro pela proteína de ligação da vitamina D (nome do gene: GC, componente específico do grupo). Ahn investigou sistematicamente a associação de 48 SNPS em quatro genes metabolizadores de vitamina D (CYP27A1, GC, CYP27B1 e CYP24A1) com níveis séricos de 25(OH)D. Quatro tagSNPS em GC, o principal transportador sérico de 25(OH)D, foram associados a níveis de 25(OH)D (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 codifica um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450. As proteínas do citocromo P450 são monooxigenases que catalisam muitas reações envolvidas no metabolismo de drogas e na síntese de colesterol, esteróides e outros lipídios. Essa proteína mitocondrial inicia a degradação da 1,25-diidroxivitamina D pela hidroxilação da cadeia lateral. Ao regular o nível de vitamina D, esta enzima desempenha um papel na homeostase do cálcio e no sistema endócrino da vitamina D. De interesse, o silenciamento epigenético de CYP24A1, que é superexpresso em muitos cânceres, em células endoteliais derivadas de tumor torna o tumor sensível aos efeitos antiangiogênicos de 1,25(OH) D. Várias moléculas podem inibir 24-Ohase. Estes merecem exploração e desenvolvimento adicional como inibidores específicos de pequenas moléculas de 24-OHase, especialmente em combinação com 1,25(OH)D ou outros análogos da vitamina D. Estes podem maximizar o conteúdo intracelular de 1,25(OH)D e exercer efeitos antiproliferativos ideais (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). A ligação de 1,25(OH)D ao receptor de vitamina D (VDR) suprime a proliferação e induz a diferenciação de células cancerígenas no tecido tumoral, sugerindo que altos níveis de metabólitos de vitamina D podem ser protetores contra o câncer (Deeb 2007; Reichel 1989).