MelaViD: D-vitamiinilisän kokeilu resektoidun vaiheen II melanoomapotilaille (MelaViD)

Syövän kemopreventiossa käytetään luonnollisia, synteettisiä tai biologisia kemiallisia aineita karsinogeenisen etenemisen kumoamiseen, tukahduttamiseen tai estämiseen (Sporn MB Cancer Res 1976). Geneettisiä muutoksia esiintyy kaikkialla alalla ja ne lisäävät todennäköisyyttä, että yksi tai useampi pahanlaatuinen tai pahanlaatuinen leesio voi kehittyä kyseisellä alalla. Monivaiheinen karsinogeneesi kuvaa sekä genotyyppisten että fenotyyppisten muutosten vaiheittaista kertymistä. Yhden tai useamman vaiheen pysäyttäminen voi haitata tai hidastaa syövän kehittymistä. Useat epidemiologiset, prekliiniset ja kliiniset tutkimukset tukevat D-vitamiinia ennaltaehkäisevänä ja terapeuttisena syöpää aiheuttavana aineena monenlaisiin syöpiin. Kalsitrioli (1,25-dihydroksi-D-vitamiini [1,25(OH) D]), D-vitamiinin hormonaalinen johdannainen, on vakiintunut 1980-luvulta lähtien antiproliferatiiviseksi ja erilaistumista edistäväksi aineena sekä proapoptoottisena aineena ja solumigraatiota estäväksi aineeksi. , mikä voi tarkoittaa syöpää estävää vaikutusta. D-vitamiini on enemmän kuin hormoni eikä tiukasti vitamiini sen klassisten kriteerien mukaan, että välttämätön ravintoaine on aine, jota elimistö ei pysty itse syntetisoimaan riittävästi. Myös vitamiinit osallistuvat yleensä biokemiallisiin reaktioihin, kun taas 1_,25-dihydroksi-D-vitamiini vaikuttaa VDR:n kautta. D-vitamiini on ryhmä rasvaliukoisia prohormoneja, joiden kaksi päämuotoa ovat D2-vitamiini (eli ergokalsiferoli) ja D3-vitamiini (tai kolekalsiferoli). D3-vitamiinin endogeeninen synteesi tapahtuu ihossa ultravioletti B (UVB) -säteilyn vaikutuksesta. Eksogeeninen D2- tai D3-vitamiini tulee ravinnosta. D-vitamiinin kokonaissaanti on ihon D-vitamiinin ja ravitsemuksellisten D- ja D-vitamiinien summa. D-vitamiinilla ei yksinään ole fysiologista vaikutusta. Ollakseen fysiologisesti aktiivinen D-vitamiinin täytyy ensin hydroksyloitua maksassa 25-hydroksylaasientsyymillä, jota CYP27A1 (kutsutaan myös 25-hydroksylaasiksi) koodaa 25-hydroksi-D-vitamiinissa tai 1,25-hydroksi-D-vitamiinissa (1,25-hydroksivitamiini). D). 25-hydroksi-D-vitamiini on inaktiivinen, ja lisähydroksylaatio munuaisissa CYP27B1:n koodaaman 1_-hydroksylaasientsyymin toimesta (kutsutaan myös 1_-hydroksylaasiksi) on tarpeen fysiologisesti aktiivisen D-vitamiinimetaboliitin, 1_,25- dihydroksi-D-vitamiini (kalsitrioli). Kun 1,25(OH)D:tä on riittävästi saatavilla, CYP24A1:n koodaama entsyymi mitokondrioproteiini metaboloi 1_,25-dihydroksi-D-vitamiinia 1_,24,25-dihydroksi-D-vitamiiniksi, joka katabolioituu edelleen kalsitroiinihapoksi. D-vitamiinia sitova proteiini (geeninimi: GC, ryhmäspesifinen komponentti) kuljettaa seerumissa 25(OH)D:tä ja 1,25(OH)2D:tä. Ahn tutki systemaattisesti 48 SNPS:n yhteyttä neljässä D-vitamiinia metaboloivassa geenissä (CYP27A1, GC, CYP27B1 ja CYP24A1) seerumin 25(OH)D-tasoihin. Neljä tagSNPS:ää GC:ssä, joka on seerumin tärkein 25(OH)D-kantaja, liittyi 25(OH)D-tasoihin (Ahn et al. Carcinogenesis 2009). CYP24A1 koodaa sytokromi P450 -entsyymien superperheen jäsentä. Sytokromi P450 -proteiinit ovat mono-oksigenaaseja, jotka katalysoivat monia lääkeaineenvaihduntaan ja kolesterolin, steroidien ja muiden lipidien synteesiin liittyviä reaktioita. Tämä mitokondrioproteiini käynnistää 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin hajoamisen sivuketjun hydroksylaatiolla. D-vitamiinitasoa säätelemällä tällä entsyymillä on rooli kalsiumin homeostaasissa ja D-vitamiinin endokriinisessä järjestelmässä. Mielenkiintoista on, että monissa syövissä yli-ilmentyvän CYP24A1:n epigeneettinen hiljentäminen kasvainperäisissä endoteelisoluissa tekee kasvaimen herkäksi 1,25(OH)D:n antiangiogeenisille vaikutuksille. Useat molekyylit voivat estää 24-Ohaasia. Nämä ansaitsevat tutkimisen ja kehittämisen erityisinä pienimolekyylisinä 24-OHaasi-inhibiittoreina, erityisesti yhdessä 1,25(OH)D:n tai muiden D-vitamiinianalogien kanssa. Nämä voivat maksimoida solunsisäisen 1,25(OH)D-pitoisuuden ja saada aikaan optimaalisia antiproliferatiivisia vaikutuksia (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). 1,25(OH)D:n sitoutuminen D-vitamiinireseptoriin (VDR) vaimentaa syöpäsolujen proliferaatiota ja indusoi erilaistumista kasvainkudoksessa, mikä viittaa siihen, että korkeat D-vitamiinin metaboliittitasot voivat suojata syöpää vastaan ​​(Deeb 2007; Reichel 1989).