MelaViD: испытание добавки витамина D для пациентов с меланомой стадии II после резекции (MelaViD)

Химиопрофилактика рака использует природные, синтетические или биологические химические агенты для обращения вспять, подавления или предотвращения развития рака (Sporn MB Cancer Res 1976). Генетические изменения существуют во всей области и увеличивают вероятность того, что в этой области могут развиться одно или несколько предраковых и злокачественных поражений. Многостадийный канцерогенез описывает ступенчатое накопление изменений как генотипических, так и фенотипических. Остановка одного или нескольких этапов может препятствовать или задерживать развитие рака. Несколько эпидемиологических, доклинических и клинических исследований подтверждают эффективность витамина D в качестве профилактического и терапевтического средства против широкого спектра онкологических заболеваний. Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH) D]), гормональное производное витамина D, используется с 1980-х годов в качестве антипролиферативного и продифференцирующего агента, а также в качестве проапоптотического агента и ингибитора миграции клеток. , что может означать ингибирующее действие на рак. Витамин D больше похож на гормон, а не строго на витамин в соответствии с классическими критериями, согласно которым незаменимым питательным веществом является вещество, которое организм не может синтезировать в достаточном количестве самостоятельно. Кроме того, витамины обычно участвуют в биохимических реакциях, а 1_,25-дигидроксивитамин D оказывает свое действие через VDR. Витамин D представляет собой группу жирорастворимых прогормонов, двумя основными формами которых являются витамин D2 (или эргокальциферол) и витамин D3 (или холекальциферол). Эндогенный синтез витамина D3 происходит в коже под воздействием ультрафиолетового излучения В (UVB). Экзогенный витамин D2 или D3 поступает с пищей. Общее потребление витамина D представляет собой сумму кожного витамина D и пищевого витамина D и D. Витамин D сам по себе не оказывает физиологического действия. Чтобы быть физиологически активным, витамин D должен сначала гидроксилироваться в печени ферментом 25-гидроксилазой, кодируемым CYP27A1 (также называемым 25-гидроксилазой) в 25-гидроксивитамин D или 1,25-гидроксивитамин D (1,25-гидроксивитамин D). Д). 25-гидроксивитамин D неактивен, и дополнительное гидроксилирование в почках ферментом 1_-гидроксилазой, кодируемой CYP27B1 (также называемой 1_-гидроксилазой), необходимо для производства физиологически активного метаболита витамина D, 1_,25- дигидроксивитамин D (кальцитриол). Когда 1,25(OH)D становится достаточно доступным, фермент митохондриального белка, кодируемый CYP24A1, метаболизирует 1_,25-дигидроксивитамин D в 1_,24,25-дигидроксивитамин D, который далее катаболизируется до кальцитроевой кислоты. 25(OH)D и 1,25(OH)2D транспортируются в сыворотке витамином D-связывающим белком (название гена: GC, групповой компонент). Ан систематически исследовал связь 48 SNPS в четырех генах, метаболизирующих витамин D (CYP27A1, GC, CYP27B1 и CYP24A1), с уровнями 25(OH)D в сыворотке. Четыре tagSNPS в GC, основном переносчике 25(OH)D в сыворотке, были связаны с уровнями 25(OH)D (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 кодирует член надсемейства ферментов цитохрома P450. Белки цитохрома Р450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, связанные с метаболизмом лекарств и синтезом холестерина, стероидов и других липидов. Этот митохондриальный белок инициирует деградацию 1,25-дигидроксивитамина D путем гидроксилирования боковой цепи. Регулируя уровень витамина D, этот фермент играет роль в гомеостазе кальция и эндокринной системе витамина D. Интересно, что эпигенетическое молчание CYP24A1, который сверхэкспрессируется при многих видах рака, в опухолевых эндотелиальных клетках делает опухоль чувствительной к антиангиогенным эффектам 1,25(OH)D. Различные молекулы могут ингибировать 24-Охазу. Они заслуживают изучения и дальнейшего развития в качестве специфических низкомолекулярных ингибиторов 24-OHase, особенно в сочетании с 1,25(OH)D или другими аналогами витамина D. Они могут максимизировать внутриклеточное содержание 1,25(OH)D и оказывать оптимальное антипролиферативное действие (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Связывание 1,25(OH)D с рецептором витамина D (VDR) подавляет пролиферацию и вызывает дифференцировку раковых клеток в опухолевой ткани, что позволяет предположить, что высокие уровни метаболитов витамина D могут защищать от рака (Deeb 2007; Reichel 1989).