MelaViD: Et forsøg på vitamin D-supplement til resektionerede fase II melanompatienter (MelaViD)

Cancer kemoprevention bruger naturlige, syntetiske eller biologiske kemiske midler til at vende, undertrykke eller forhindre kræftfremkaldende progression (Sporn MB Cancer Res 1976). Genetiske ændringer findes i hele feltet og øger sandsynligheden for, at en eller flere præmaligne og ondartede læsioner kan udvikle sig inden for dette felt. Multistep carcinogenese beskriver en trinvis ophobning af ændringer, både genotypiske og fænotypiske. Anholdelse af et eller flere af trinene kan hæmme eller forsinke udviklingen af ​​kræft. Adskillige epidemiologiske, prækliniske og kliniske undersøgelser understøtter D-vitamin som forebyggende og terapeutisk kræftmiddel til et bredt spektrum af cancer. Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH) D]), det hormonelle derivat af vitamin D, er blevet etableret siden 1980'erne som et antiproliferativt og prodifferentieringsmiddel og som et proapoptotisk middel og en hæmmer af cellemigration , hvilket kan indebære en hæmmende effekt ved kræft. D-vitamin er mere som et hormon og ikke strengt taget et vitamin ifølge de klassiske kriterier om, at et essentielt næringsstof er et stof, kroppen ikke selv kan syntetisere i tilstrækkelige mængder. Vitaminer er normalt også involveret i biokemiske reaktioner, mens 1_,25-dihydroxyvitamin D udøver sin virkning via VDR. D-vitamin er en gruppe af fedtopløselige prohormoner, hvis to hovedformer er vitamin D2 (eller ergocalciferol) og vitamin D3 (eller cholecalciferol). Endogen syntese af vitamin D3 foregår i huden under påvirkning af ultraviolet B (UVB) stråling. Eksogent vitamin D2 eller D3 kommer fra kosten. Det samlede D-vitaminindtag er summen af ​​kutan D-vitamin og ernæringsmæssigt D- og D-vitamin. D-vitamin i sig selv har ingen fysiologisk virkning. For at være fysiologisk aktiv skal D-vitamin først hydroxyleres i leveren af ​​enzymet 25-hydroxylase, kodet af CYP27A1 (også kaldet 25-hydroxylasen) i 25-hydroxyvitamin D eller 1,25-hydroxyvitamin D (1,25-hydroxyvitamin) D). 25-hydroxyvitamin D er inaktivt, og en yderligere hydroxylering i nyren af ​​enzymet 1_-hydroxylase, kodet af CYP27B1, (også kaldet 1_-hydroxylase) er nødvendig for produktionen af ​​den fysiologisk aktive vitamin D-metabolit, 1_,25- dihydroxyvitamin D (calcitriol). Når 1,25(OH) D er tilstrækkeligt tilgængeligt, metaboliserer enzymet mitokondrieprotein kodet af CYP24A1 1_,25-dihydroxyvitamin D i 1_,24,25-dihydroxyvitamin D, som yderligere kataboliseres til calcitroinsyre. 25(OH)D og 1,25(OH)2D transporteres i serum af det vitamin D-bindende protein (gennavn: GC, gruppespecifik komponent). Ahn undersøgte systematisk sammenhængen mellem 48 SNPS i fire vitamin D metaboliserende gener (CYP27A1, GC, CYP27B1 og CYP24A1) med serum 25(OH)D niveauer. Fire tagSNPS i GC, den vigtigste serum 25(OH)D-bærer, var forbundet med 25(OH)D-niveauer (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 koder for et medlem af cytochrom P450-superfamilien af ​​enzymer. Cytokrom P450-proteinerne er monooxygenaser, som katalyserer mange reaktioner involveret i lægemiddelmetabolisme og syntese af kolesterol, steroider og andre lipider. Dette mitokondrielle protein initierer nedbrydningen af ​​1,25-dihydroxyvitamin D ved hydroxylering af sidekæden. Ved regulering af niveauet af D-vitamin spiller dette enzym en rolle i calciumhomeostase og D-vitaminets endokrine system. Af interesse er det, at epigenetisk silencing af CYP24A1, som er overudtrykt i mange kræftformer, i tumorafledte endotelceller gør tumoren følsom over for de anti-angiogene virkninger af 1,25(OH) D. Forskellige molekyler kan hæmme 24-Ohase. Disse fortjener udforskning og videreudvikling som specifikke små molekyle 24-OHase inhibitorer, især i kombination med 1,25(OH)D eller andre vitamin D analoger. Disse kan maksimere intracellulært 1,25(OH)D-indhold og udøve optimale antiproliferative effekter (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Binding af 1,25(OH)D til vitamin D-receptoren (VDR) undertrykker proliferation og inducerer differentiering af cancerceller i tumorvæv, hvilket tyder på, at høje niveauer af vitamin D-metabolitter kan være beskyttende mod cancer (Deeb 2007; Reichel 1989).