MelaViD: una prova sulla supplementazione di vitamina D per i pazienti con melanoma in stadio II resecato (MelaViD)

La chemioprevenzione del cancro utilizza agenti chimici naturali, sintetici o biologici per invertire, sopprimere o prevenire la progressione cancerogena (Sporn MB Cancer Res 1976). I cambiamenti genetici esistono in tutto il campo e aumentano la probabilità che una o più lesioni precancerose e maligne possano svilupparsi all'interno di quel campo. La carcinogenesi a più fasi descrive un accumulo graduale di alterazioni, sia genotipiche che fenotipiche. L'arresto di uno o più passaggi può impedire o ritardare lo sviluppo del cancro. Numerosi studi epidemiologici, preclinici e clinici supportano la vitamina D come agente oncologico preventivo e terapeutico, per un ampio spettro di tumori. Il calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D [1,25(OH) D]), il derivato ormonale della vitamina D, è stato stabilito dagli anni '80 come agente antiproliferativo e di prodifferenziazione, nonché come agente proapoptotico e inibitore della migrazione cellulare , che può implicare un effetto inibitorio nel cancro. La vitamina D è più simile a un ormone e non strettamente a una vitamina secondo i criteri classici secondo cui un nutriente essenziale è una sostanza che il corpo stesso non può sintetizzare in quantità sufficienti. Inoltre, le vitamine sono solitamente coinvolte nelle reazioni biochimiche, mentre la 1_,25-diidrossivitamina D esercita la sua azione tramite VDR. La vitamina D è un gruppo di proormoni liposolubili, le cui due forme principali sono la vitamina D2 (o ergocalciferolo) e la vitamina D3 (o colecalciferolo). La sintesi endogena della vitamina D3 avviene nella pelle sotto l'influenza della radiazione ultravioletta B (UVB). La vitamina D2 o D3 esogena proviene dall'assunzione dietetica. L'assunzione complessiva di vitamina D è la somma della vitamina D cutanea e della vitamina D nutrizionale e D. La vitamina D da sola non ha alcuna azione fisiologica. Per essere fisiologicamente attiva, la vitamina D deve prima essere idrossilata nel fegato dall'enzima 25-idrossilasi, codificato dal CYP27A1 (chiamato anche 25-idrossilasi) in 25-idrossivitamina D o 1,25-idrossivitamina D (1,25-idrossivitamina D). D). La 25-idrossivitamina D è inattiva ed è necessaria un'ulteriore idrossilazione nel rene da parte dell'enzima 1_-idrossilasi, codificato dal CYP27B1, (chiamato anche 1_-idrossilasi) per la produzione del metabolita fisiologicamente attivo della vitamina D, l'1_,25- diidrossivitamina D (calcitriolo). Quando l'1,25(OH) D è sufficientemente disponibile, l'enzima proteina mitocondriale codificata dal CYP24A1 metabolizza l'1_,25-diidrossivitamina D in 1_,24,25-diidrossivitamina D, che viene ulteriormente catabolizzata ad acido calcitroico. 25(OH)D e 1,25(OH)2D sono trasportati nel siero dalla proteina legante la vitamina D (nome del gene: GC, componente specifico del gruppo). Ahn ha studiato sistematicamente l'associazione di 48 SNPS in quattro geni che metabolizzano la vitamina D (CYP27A1, GC, CYP27B1 e CYP24A1) con i livelli sierici di 25(OH)D. Quattro tagSNPS in GC, il principale vettore sierico di 25(OH)D, sono stati associati a livelli di 25(OH)D (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 codifica un membro della superfamiglia di enzimi del citocromo P450. Le proteine ​​del citocromo P450 sono monoossigenasi che catalizzano molte reazioni coinvolte nel metabolismo dei farmaci e nella sintesi di colesterolo, steroidi e altri lipidi. Questa proteina mitocondriale avvia la degradazione della 1,25-diidrossivitamina D mediante idrossilazione della catena laterale. Nella regolazione del livello di vitamina D, questo enzima svolge un ruolo nell'omeostasi del calcio e nel sistema endocrino della vitamina D. Di interesse, il silenziamento epigenetico del CYP24A1, che è sovraespresso in molti tumori, nelle cellule endoteliali derivate dal tumore rende il tumore sensibile agli effetti anti-angiogenici della 1,25(OH) D. Varie molecole possono inibire la 24-Ohasi. Questi meritano l'esplorazione e l'ulteriore sviluppo come inibitori specifici della piccola molecola 24-OHasi, specialmente in combinazione con 1,25(OH)D o altri analoghi della vitamina D. Questi possono massimizzare il contenuto intracellulare di 1,25(OH)D ed esercitare effetti antiproliferativi ottimali (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Il legame della 1,25(OH)D al recettore della vitamina D (VDR) sopprime la proliferazione e induce la differenziazione delle cellule tumorali nel tessuto tumorale, suggerendo che alti livelli di metaboliti della vitamina D possono essere protettivi contro il cancro (Deeb 2007; Reichel 1989).