MelaViD: Eine Studie zur Vitamin-D-Ergänzung bei resezierten Melanompatienten im Stadium II (MelaViD)

Bei der Krebs-Chemoprävention werden natürliche, synthetische oder biologisch-chemische Wirkstoffe verwendet, um die krebserzeugende Progression umzukehren, zu unterdrücken oder zu verhindern (Sporn MB Cancer Res 1976). Genetische Veränderungen existieren im gesamten Feld und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass sich eine oder mehrere prämaligne und bösartige Läsionen innerhalb dieses Feldes entwickeln können. Die mehrstufige Karzinogenese beschreibt eine schrittweise Akkumulation von sowohl genotypischen als auch phänotypischen Veränderungen. Das Anhalten eines oder mehrerer der Schritte kann die Entwicklung von Krebs verhindern oder verzögern. Mehrere epidemiologische, vorklinische und klinische Studien unterstützen Vitamin D als präventiven und therapeutischen Krebswirkstoff für ein breites Spektrum von Krebs. Calcitriol (1,25-Dihydroxyvitamin D [1,25(OH) D]), das hormonelle Derivat von Vitamin D, ist seit den 1980er Jahren als antiproliferatives und prodifferenzierendes Mittel sowie als proapoptotisches Mittel und als Inhibitor der Zellmigration etabliert , was eine hemmende Wirkung bei Krebs implizieren kann. Vitamin D ist eher ein Hormon und kein Vitamin im engeren Sinne nach den klassischen Kriterien, dass ein essentieller Nährstoff eine Substanz ist, die der Körper nicht in ausreichender Menge selbst synthetisieren kann. Auch Vitamine sind in der Regel an biochemischen Reaktionen beteiligt, während 1_,25-Dihydroxyvitamin D seine Wirkung über VDR ausübt. Vitamin D ist eine Gruppe fettlöslicher Prohormone, deren zwei Hauptformen Vitamin D2 (oder Ergocalciferol) und Vitamin D3 (oder Cholecalciferol) sind. Die körpereigene Synthese von Vitamin D3 findet in der Haut unter dem Einfluss von ultravioletter B (UVB)-Strahlung statt. Exogenes Vitamin D2 oder D3 stammt aus der Nahrungsaufnahme. Die Gesamt-Vitamin-D-Zufuhr ist die Summe aus kutanem Vitamin D und Nahrungs-Vitamin D und D. Vitamin D allein hat keine physiologische Wirkung. Um physiologisch aktiv zu sein, muss Vitamin D zunächst in der Leber durch das Enzym 25-Hydroxylase hydroxyliert werden, das von CYP27A1 (auch 25-Hydroxylase genannt) in 25-Hydroxyvitamin D oder 1,25-Hydroxyvitamin D (1,25-Hydroxyvitamin D) kodiert wird D). Das 25-Hydroxyvitamin D ist inaktiv, und eine zusätzliche Hydroxylierung in der Niere durch das Enzym 1_-Hydroxylase, kodiert durch CYP27B1, (auch 1_-Hydroxylase genannt) ist notwendig für die Produktion des physiologisch aktiven Vitamin-D-Metaboliten, des 1_,25- Dihydroxyvitamin D (Calcitriol). Wenn 1,25(OH)D ausreichend verfügbar ist, metabolisiert das von CYP24A1 kodierte Enzym mitochondriale Protein das 1_,25-Dihydroxyvitamin D in 1_,24,25-Dihydroxyvitamin D, das weiter zu Calcitroinsäure katabolisiert wird. 25(OH)D und 1,25(OH)2D werden im Serum durch das Vitamin D-bindende Protein (Genname: GC, gruppenspezifische Komponente) transportiert. Ahn untersuchte systematisch die Assoziation von 48 SNPS in vier Vitamin-D-metabolisierenden Genen (CYP27A1, GC, CYP27B1 und CYP24A1) mit Serum-25(OH)D-Spiegeln. Vier tagSNPS in GC, dem Hauptträger von 25(OH)D im Serum, waren mit 25(OH)D-Spiegeln assoziiert (Ahn et al. Carcinogenesis 2009). CYP24A1 kodiert für ein Mitglied der Cytochrom-P450-Superfamilie von Enzymen. Die Cytochrom-P450-Proteine ​​sind Monooxygenasen, die viele Reaktionen katalysieren, die am Arzneimittelstoffwechsel und der Synthese von Cholesterin, Steroiden und anderen Lipiden beteiligt sind. Dieses mitochondriale Protein initiiert den Abbau von 1,25-Dihydroxyvitamin D durch Hydroxylierung der Seitenkette. Bei der Regulierung des Vitamin-D-Spiegels spielt dieses Enzym eine Rolle bei der Calcium-Homöostase und dem endokrinen Vitamin-D-System. Interessanterweise macht die epigenetische Stummschaltung von CYP24A1, das bei vielen Krebsarten überexprimiert wird, in tumorabgeleiteten Endothelzellen den Tumor empfindlich für die antiangiogenen Wirkungen von 1,25(OH)D. Verschiedene Moleküle können 24-Ohase hemmen. Diese verdienen die Erforschung und Weiterentwicklung als spezifische niedermolekulare 24-OHase-Inhibitoren, insbesondere in Kombination mit 1,25(OH)D oder anderen Vitamin-D-Analoga. Diese können den intrazellulären 1,25(OH)D-Gehalt maximieren und optimale antiproliferative Wirkungen entfalten (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Die Bindung von 1,25(OH)D an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) unterdrückt die Proliferation und induziert die Differenzierung von Krebszellen im Tumorgewebe, was darauf hindeutet, dass hohe Konzentrationen von Vitamin-D-Metaboliten vor Krebs schützen können (Deeb 2007; Reichel 1989).