MelaViD: Studie suplementace vitaminem D u pacientů s resekovaným melanomem stadia II (MelaViD)

Chemoprevence rakoviny využívá přírodní, syntetické nebo biologické chemické látky ke zvrácení, potlačení nebo prevenci karcinogenního vývoje (Sporn MB Cancer Res 1976). Genetické změny existují v celém poli a zvyšují pravděpodobnost, že se v tomto poli může vyvinout jedna nebo více premaligních a maligních lézí. Vícestupňová karcinogeneze popisuje postupnou akumulaci změn, jak genotypových, tak fenotypových. Zastavení jednoho nebo několika kroků může bránit nebo oddálit rozvoj rakoviny. Několik epidemiologických, preklinických a klinických studií podporuje vitamín D jako preventivní a terapeutické činidlo proti rakovině pro široké spektrum rakoviny. Kalcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH) D]), hormonální derivát vitaminu D, byl zaveden od 80. let 20. století jako antiproliferační a prodiferenciační činidlo a jako proapoptotické činidlo a inhibitor buněčné migrace. , což může znamenat inhibiční účinek na rakovinu. Vitamin D je spíše hormon a ne striktně vitamin podle klasických kritérií, že esenciální živina je látka, kterou si tělo nedokáže samo syntetizovat v dostatečném množství. Vitamíny se také obvykle účastní biochemických reakcí, zatímco 1_,25-dihydroxyvitamin D působí prostřednictvím VDR. Vitamin D je skupina prohormonů rozpustných v tucích, jejichž dvě hlavní formy jsou vitamin D2 (nebo ergokalciferol) a vitamin D3 (neboli cholekalciferol). Endogenní syntéza vitaminu D3 probíhá v kůži pod vlivem ultrafialového záření B (UVB). Exogenní vitamín D2 nebo D3 pochází z příjmu potravy. Celkový příjem vitaminu D je součtem kožního vitaminu D a nutričních vitaminů D a D. Vitamin D sám o sobě nemá žádný fyziologický účinek. Aby byl vitamín D fyziologicky aktivní, musí být nejprve hydroxylován v játrech enzymem 25-hydroxylázou, kódovaným CYP27A1 (také nazývaným 25-hydroxylázou) v 25-hydroxyvitamínu D nebo 1,25-hydroxyvitamínu D (1,25-hydroxyvitamín D). 25-Hydroxyvitamín D je neaktivní a další hydroxylace v ledvinách enzymem 1_-hydroxylázou, kódovaným CYP27B1, (také nazývaná 1-hydroxyláza) je nezbytná pro produkci fyziologicky aktivního metabolitu vitaminu D, 1_,25- dihydroxyvitamin D (kalcitriol). Když je 1,25(OH) D dostatečně dostupný, enzym mitochondriální protein kódovaný CYP24A1 metabolizuje 1_,25-dihydroxyvitamin D na 1_,24,25-dihydroxyvitamin D, který je dále katabolizován na kyselinu kalcitroovou. 25(OH)D a 1,25(OH)2D jsou transportovány v séru proteinem vázajícím vitamín D (genový název: GC, skupinově specifická složka). Ahn systematicky zkoumal asociaci 48 SNPS ve čtyřech genech metabolizujících vitamin D (CYP27A1, GC, CYP27B1 a CYP24A1) s hladinami 25(OH)D v séru. Čtyři tagSNPS v GC, hlavní sérový nosič 25(OH)D, byly spojeny s hladinami 25(OH)D (Ahn et al. Carcinogenesis 2009). CYP24A1 kóduje člena nadrodiny enzymů cytochromu P450. Proteiny cytochromu P450 jsou monooxygenázy, které katalyzují mnoho reakcí zapojených do metabolismu léčiv a syntézy cholesterolu, steroidů a dalších lipidů. Tento mitochondriální protein iniciuje degradaci 1,25-dihydroxyvitamínu D hydroxylací postranního řetězce. Při regulaci hladiny vitaminu D hraje tento enzym roli v homeostáze vápníku a endokrinním systému vitaminu D. Zajímavé je, že epigenetické umlčení CYP24A1, který je nadměrně exprimován u mnoha rakovin, v endoteliálních buňkách odvozených z nádoru činí nádor citlivým na antiangiogenní účinky 1,25(OH) D. Různé molekuly mohou inhibovat 24-Ohase. Tyto si zaslouží průzkum a další vývoj jako specifické inhibitory 24-OHázy s malou molekulou, zejména v kombinaci s 1,25(OH)D nebo jinými analogy vitaminu D. Ty mohou maximalizovat intracelulární obsah 1,25(OH)D a vykazovat optimální antiproliferativní účinky (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Vazba 1,25(OH)D na receptor vitamínu D (VDR) potlačuje proliferaci a indukuje diferenciaci rakovinných buněk v nádorové tkáni, což naznačuje, že vysoké hladiny metabolitů vitamínu D mohou být protektivní proti rakovině (Deeb 2007; Reichel 1989).