MelaViD: En prövning av vitamin D-tillskott för resekerade stadium II melanompatienter (MelaViD)

Cancer kemoprevention använder naturliga, syntetiska eller biologiska kemiska medel för att vända, undertrycka eller förhindra cancerframkallande utveckling (Sporn MB Cancer Res 1976). Genetiska förändringar finns i hela fältet och ökar sannolikheten för att en eller flera premaligna och maligna lesioner kan utvecklas inom det fältet. Flerstegskarcinogenes beskriver en stegvis ackumulering av förändringar, både genotypiska och fenotypiska. Att arrestera ett eller flera av stegen kan hämma eller fördröja utvecklingen av cancer. Flera epidemiologiska, prekliniska och kliniska studier stödjer D-vitamin som förebyggande och terapeutiskt cancermedel för ett brett spektrum av cancer. Kalcitriol (1,25-dihydroxivitamin D [1,25(OH) D]), det hormonella derivatet av vitamin D, har etablerats sedan 1980-talet som ett antiproliferativt och prodifferentieringsmedel, och som ett proapoptotiskt medel och en hämmare av cellmigration , vilket kan innebära en hämmande effekt vid cancer. D-vitamin är mer som ett hormon och inte strikt ett vitamin enligt de klassiska kriterierna att ett väsentligt näringsämne är ett ämne som kroppen inte själv kan syntetisera i tillräckliga mängder. Dessutom är vitaminer vanligtvis involverade i biokemiska reaktioner, medan 1_,25-dihydroxivitamin D utövar sin verkan via VDR. Vitamin D är en grupp fettlösliga prohormoner, vars två huvudformer är vitamin D2 (eller ergocalciferol) och vitamin D3 (eller kolekalciferol). Endogen syntes av vitamin D3 sker i huden under påverkan av ultraviolett B (UVB) strålning. Exogent vitamin D2 eller D3 kommer från kosten. Det totala D-vitaminintaget är summan av hudvitamin D och näringsvitamin D och D. D-vitamin i sig har ingen fysiologisk verkan. För att vara fysiologiskt aktiv måste D-vitamin först hydroxyleras i levern av enzymet 25-hydroxylas, kodat av CYP27A1 (även kallat 25-hydroxylas) i 25-hydroxyvitamin D eller 1,25-hydroxyvitamin D (1,25-hydroxyvitamin) D). 25-hydroxivitamin D är inaktivt, och en ytterligare hydroxylering i njuren av enzymet 1_-hydroxylas, kodat av CYP27B1, (även kallat 1_-hydroxylas) är nödvändig för produktionen av den fysiologiskt aktiva vitamin D-metaboliten, 1_,25- dihydroxivitamin D (kalcitriol). När 1,25(OH) D är tillräckligt tillgängligt, metaboliserar enzymet mitokondrieprotein som kodas av CYP24A1 1_,25-dihydroxivitamin D i 1_,24,25-dihydroxivitamin D, som kataboliseras ytterligare till kalcitroinsyra. 25(OH)D och 1,25(OH)2D transporteras i serum av det vitamin D-bindande proteinet (gennamn: GC, gruppspecifik komponent). Ahn undersökte systematiskt sambandet mellan 48 SNPS i fyra vitamin D-metaboliserande gener (CYP27A1, GC, CYP27B1 och CYP24A1) med serum 25(OH)D-nivåer. Fyra tagSNPS i GC, den huvudsakliga bäraren av 25(OH)D i serum, associerades med 25(OH)D-nivåer (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 kodar för en medlem av cytokrom P450-superfamiljen av enzymer. Cytokrom P450-proteinerna är monooxygenaser som katalyserar många reaktioner involverade i läkemedelsmetabolism och syntes av kolesterol, steroider och andra lipider. Detta mitokondriella protein initierar nedbrytningen av 1,25-dihydroxivitamin D genom hydroxylering av sidokedjan. För att reglera nivån av D-vitamin spelar detta enzym en roll i kalciumhomeostas och det endokrina D-vitaminsystemet. Av intresse är att epigenetisk tystnad av CYP24A1, som är överuttryckt i många cancerformer, i tumörhärledda endotelceller gör tumören känslig för de anti-angiogena effekterna av 1,25(OH) D. Olika molekyler kan hämma 24-Ohase. Dessa förtjänar utforskning och vidareutveckling som specifika småmolekylära 24-OHas-hämmare, speciellt i kombination med 1,25(OH)D eller andra vitamin D-analoger. Dessa kan maximera intracellulärt 1,25(OH)D-innehåll och utöva optimala antiproliferativa effekter (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Bindning av 1,25(OH)D till vitamin D-receptorn (VDR) undertrycker proliferation och inducerar differentiering av cancerceller i tumörvävnad, vilket tyder på att höga nivåer av vitamin D-metaboliter kan vara skyddande mot cancer (Deeb 2007; Reichel 1989).