MelaViD: En utprøving av vitamin D-tilskudd for reseksjonert stadium II melanompasienter (MelaViD)

Kreftkjemoprevensjon bruker naturlige, syntetiske eller biologiske kjemiske midler for å reversere, undertrykke eller forhindre kreftfremkallende progresjon (Sporn MB Cancer Res 1976). Genetiske endringer eksisterer i hele feltet og øker sannsynligheten for at en eller flere premaligne og ondartede lesjoner kan utvikle seg innenfor dette feltet. Flertrinns karsinogenese beskriver en trinnvis akkumulering av endringer, både genotypiske og fenotypiske. Arrestering av ett eller flere av trinnene kan hindre eller forsinke utviklingen av kreft. Flere epidemiologiske, prekliniske og kliniske studier støtter vitamin D som forebyggende og terapeutisk kreftmiddel, for et bredt spekter av kreft. Kalsitriol (1,25-dihydroksyvitamin D [1,25(OH) D]), det hormonelle derivatet av vitamin D, har blitt etablert siden 1980-tallet som et antiproliferativt og prodifferensieringsmiddel, og som et proapoptotisk middel og en hemmer av cellemigrasjon , som kan innebære en hemmende effekt ved kreft. Vitamin D er mer som et hormon og ikke strengt tatt et vitamin i henhold til de klassiske kriteriene om at et essensielt næringsstoff er et stoff kroppen ikke kan syntetisere i tilstrekkelige mengder selv. Vitaminer er også vanligvis involvert i biokjemiske reaksjoner, mens 1_,25-dihydroksyvitamin D utøver sin virkning via VDR. Vitamin D er en gruppe fettløselige prohormoner, de to hovedformene av disse er vitamin D2 (eller ergocalciferol) og vitamin D3 (eller cholecalciferol). Endogen syntese av vitamin D3 foregår i huden under påvirkning av ultrafiolett B (UVB) stråling. Eksogent vitamin D2 eller D3 kommer fra kostinntaket. Det totale vitamin D-inntaket er summen av kutan vitamin D og ernæringsmessig vitamin D og D. Vitamin D i seg selv har ingen fysiologisk virkning. For å være fysiologisk aktiv må vitamin D først hydroksyleres i leveren av enzymet 25-hydroksylase, kodet av CYP27A1 (også kalt 25-hydroksylase) i 25-hydroksyvitamin D eller 1,25-hydroksyvitamin D (1,25-hydroksyvitamin) D). 25-hydroksyvitamin D er inaktivt, og en ytterligere hydroksylering i nyrene av enzymet 1_-hydroksylase, kodet av CYP27B1, (også kalt 1_-hydroksylase) er nødvendig for produksjon av den fysiologisk aktive vitamin D-metabolitten, 1_,25- dihydroksyvitamin D (kalsitriol). Når 1,25(OH) D er tilstrekkelig tilgjengelig, metaboliserer enzymet mitokondrielt protein kodet av CYP24A1 1_,25-dihydroksyvitamin D i 1_,24,25-dihydroksyvitamin D, som videre kataboliseres til kalsitronsyre. 25(OH)D og 1,25(OH)2D transporteres i serum av det vitamin D-bindende proteinet (gennavn: GC, gruppespesifikk komponent). Ahn undersøkte systematisk assosiasjonen av 48 SNPS i fire vitamin D-metaboliserende gener (CYP27A1, GC, CYP27B1 og CYP24A1) med serum 25(OH)D-nivåer. Fire tagSNPS i GC, den viktigste serum 25(OH)D-bæreren, var assosiert med 25(OH)D-nivåer (Ahn et al.Carcinogenesis 2009). CYP24A1 koder for et medlem av cytokrom P450-superfamilien av enzymer. Cytokrom P450-proteinene er monooksygenaser som katalyserer mange reaksjoner involvert i legemiddelmetabolisme og syntese av kolesterol, steroider og andre lipider. Dette mitokondrielle proteinet initierer nedbrytningen av 1,25-dihydroksyvitamin D ved hydroksylering av sidekjeden. Når det gjelder å regulere nivået av vitamin D, spiller dette enzymet en rolle i kalsiumhomeostase og vitamin D-endokrine systemet. Av interesse er at epigenetisk demping av CYP24A1, som er overuttrykt i mange kreftformer, i tumoravledede endotelceller gjør svulsten følsom for de anti-angiogene effektene av 1,25(OH) D. Ulike molekyler kan hemme 24-Ohase. Disse fortjener utforskning og videreutvikling som spesifikke småmolekylære 24-OHase-hemmere, spesielt i kombinasjon med 1,25(OH)D eller andre vitamin D-analoger. Disse kan maksimere intracellulært 1,25(OH)D-innhold og utøve optimale antiproliferative effekter (Deeb 2007; Mantell 2000; Nishimura 1994). Binding av 1,25(OH)D til vitamin D-reseptoren (VDR) undertrykker spredning og induserer differensiering av kreftceller i tumorvev, noe som tyder på at høye nivåer av vitamin D-metabolitter kan være beskyttende mot kreft (Deeb 2007; Reichel 1989).