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Pembrolizumab (MK-3475) 在患有进行性局部晚期或转移性癌、黑色素瘤或非小细胞肺癌的参与者中的研究 (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)

2019年11月22日 更新者：Merck Sharp & Dohme LLC

单药 Pembrolizumab (MK-3475) 在进展性局部晚期或转移性癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中的 I 期研究（KEYNOTE 001）

本研究分为5个部分。 在 A 和 A1 部分，静脉注射 (IV) 派姆单抗 (MK-3475) 的剂量将从 1 mg/kg 增加到 10 mg/kg，以确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)通过评估剂量限制毒性 (DLT)，对任何类型的癌或黑色素瘤 (MEL) 进行组织学或细胞学确认的诊断。 完成剂量递增后，将在 A2 部分招募更多患者，以进一步确定药代动力学特征。 该研究的 B 部分将调查派姆单抗（2 mg/kg 和 10 mg/kg）在患有晚期或转移性 MEL 的参与者中的安全性、耐受性和有效性，并比较每 2 周一次给药 (Q2W) 与每 3 周一次给药 (Q3W) ). 该研究的 C 部分将调查在局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 参与者中以 10 mg/kg Q3W 给药的 pembrolizumab 的安全性、耐受性和有效性。 研究的 D 部分将调查 A 部分和 B 部分中确定的低剂量和高剂量研究药物（2 mg/kg 和 10 mg/kg），在患有晚期或转移性 MEL 的参与者中进行 Q3W 给药。 E 部分（与修正案 7 一起结束）计划在局部晚期或转移性 NSCLC 参与者中研究低、中和高剂量的派姆单抗联合标准化疗。 F 部分将调查 Q2W 或 Q3W 低剂量和高剂量的帕博利珠单抗（2 mg/kg 和 10 mg/kg）给药于具有程序性细胞死亡 1 配体 (PD-L1) 基因表达的 NSCLC 初治和既往治疗参与者。 主要假设如下： pembrolizumab 将具有可接受的安全性和耐受性；派姆单抗将在黑色素瘤（易普利姆玛难治性或非小细胞肺癌）参与者中显示具有临床意义的缓解率 (RR) 或疾病控制率 (DCR)，并且派姆单抗将在患有以下任一癌症的参与者中显示更具临床意义的 RR肿瘤表达 PD-L1。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

根据协议，所有接受研究干预或生存随访的参与者都可以参加扩展研究 KEYNOTE-587 (NCT03486873)，这将允许在主要完成日期截止后进一步参与研究。 因此，除生存期（总生存期 [OS]）外，所有疗效结果指标都将随访至 2018 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期，以及主要安全性分析（DLT 分析除外）和总生存期将跟进研究主要完成日期（最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）。

五名参与者没有在主要完成日期截止日期之前完成研究评估的结束，随后被跟进到研究完成日期（2018 年 12 月 11 日）。 这 5 个项目缺少治疗结束和研究结束评估，并且在主要完成日期截止时状态被标记为未知。 根据协议，主要完成日期截止日期（最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）之后的任何安全信息都不会包含在安全分析中，但由研究者通过申办方通信表向申办方报告并归档在电子审判主文件中。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

1260

阶段

  • 阶段1

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准

  • A 部分：MEL 或任何类型的癌、进行性转移性疾病或不适合局部治疗的进行性局部晚期疾病的组织学或细胞学诊断。 在研究的 B 部分和 D 部分中，对伴有进行性局部晚期或转移性疾病的转移性 MEL 进行组织学或细胞学诊断。 在 C 和 F 部分，NSCLC 的组织学或细胞学诊断。 在 F1 部分中，既往未进行全身治疗的 IV 期 NSCLC 参与者可能符合条件。
  • 针对给定肿瘤类型的既定标准医学抗癌疗法失败或对此类疗法不耐受。
  • 在研究的 B、C、D 或 F 部分中，MEL 或 NSCLC 必须可通过成像测量。
  • 在研究的 F 部分，具有 PD-L1 基因表达的 NSCLC。
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1。
  • 足够的器官功能。
  • 在接受研究药物治疗之前，有生育能力的女性参与者的尿液或血清妊娠试验应该呈阴性
  • 有生育能力的女性参与者必须愿意从研究开始、整个研究过程以及最后一剂研究药物后的 120 天内采取充分的避孕措施
  • 有生育能力的男性参与者必须同意从研究药物的第一剂到最后一剂研究药物后的 120 天内使用充分的避孕措施

排除标准

  • 研究治疗首次给药前 4 周内接受过化疗、放射性或生物癌症治疗，或未从 4 周前治疗引起的不良事件中恢复到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级或更好到第一剂。
  • 在帕博利珠单抗给药后 30 天内参与研究药物的研究或使用研究设备，后续阶段的参与者除外。
  • 在研究期间预期的其他形式的抗肿瘤治疗。
  • 需要用类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或有间质性肺病病史。
  • 需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物治疗的医疗状况，吸入类固醇除外。
  • 肠梗阻或肠穿孔的危险因素（包括急性憩室炎、腹腔内脓肿、腹腔癌病史）。
  • 血液系统恶性肿瘤、恶性原发性脑肿瘤、恶性肉瘤或其他恶性原发性实体瘤的病史，除非 5 年内没有该疾病的证据。
  • 活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
  • 先前对另一种单克隆抗体 (mAb) 的严重超敏反应。
  • 活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病或综合征病史，需要全身性类固醇或免疫抑制剂，但白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性疾病除外。
  • 先前使用另一种抗程序性细胞死亡 (PD)-1 药物治疗或先前参加过任何 pembrolizumab 试验。
  • 需要治疗的活动性感染。
  • 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎病毒（检测到丙型肝炎病毒核糖核酸 [HCV RNA]（定性））呈阳性。
  • 经常使用非法药物或最近（在过去一年内）滥用药物（包括酒精）的历史。
  • 有症状的腹水或胸腔积液。
  • 参与者怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实体瘤：Pembrolizumab 1 mg/kg Q2W（A 部分）
在第 1 周期期间，参与者在 28 天周期的第 1 天接受 1 mg/kg 派姆单抗静脉 (IV) 输注超过 30 分钟，以评估剂量限制毒性和药代动力学。 从第 2 周期开始，参与者每 2 周 (Q2W) 接受剂量为 1 mg/kg 的派姆单抗静脉注射。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：实体瘤：Pembrolizumab 3 mg/kg Q2W（A 部分）
在第 1 周期中，参与者在 28 天周期的第 1 天接受 3 mg/kg 帕博利珠单抗静脉输注 30 分钟，以评估剂量限制毒性和药代动力学。 从第 2 周期开始，参与者以 3 mg/kg Q2W 的剂量接受 pembrolizumab IV。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：实体瘤：Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W（A+A1 部分）
在第 1 周期中，参与者在 28 天周期的第 1 天接受 10 mg/kg 派姆单抗静脉输注超过 30 分钟，以评估剂量限制毒性和药代动力学。 从第 2 周期开始，参与者以 10 mg/kg Q2W 的剂量接受 pembrolizumab IV。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：实体瘤：派姆单抗滴定队列 1 Q3W（A2 部分）
在第 1 周期期间，参与者在第 1、8 和 22 天接受了从 0.005 mg/kg 到 0.3 mg/kg 到 2.0 mg/kg 的 pembrolizumab 剂量滴定，在 30 分钟内作为静脉输注给药。 从第 2 周期开始，参与者每 3 周 (Q3W) 接受 2 mg/kg。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：实体瘤：派姆单抗滴定队列 2 Q3W（A2 部分）
在第 1 周期期间，参与者在第 1、8 和 22 天接受了从 0.02 mg/kg 到 0.3 mg/kg 到 2.0 mg/kg 的 pembrolizumab 剂量滴定，在 30 分钟内作为静脉输注给药。 从第 2 周期开始，参与者接受 2 mg/kg Q3W。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：实体瘤：派姆单抗滴定队列 3 Q3W（A2 部分）
在第 1 周期期间，参与者在第 1、8 和 22 天接受了从 0.06 mg/kg 到 1.0 mg/kg 到 10 mg/kg 的 pembrolizumab 剂量滴定，在 30 分钟内作为静脉输注给药。 从第 2 周期开始，参与者接受 10 mg/kg Q3W。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：MEL：派姆单抗 2 mg/kg Q3W（B+D 部分）
参与者接受剂量为 2 mg/kg Q2W 的 pembrolizumab IV。 修正案 3 后，参与者接受 Q3W 剂量。 在第 10 次修正案之后，根据安全性和有效性数据的分析，所有剩余和正在进行的参与者都接受了 200 mg 固定剂量的帕博利珠单抗静脉注射 Q3W 治疗。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：MEL：派姆单抗 10 mg/kg Q3W（B+D 部分）
参与者以 10 mg/kg Q2W 的剂量接受 pembrolizumab IV。 在第 7 次修订后，参与者接受了 Q3W 剂量。 在第 10 次修正案之后，根据安全性和有效性数据的分析，所有剩余和正在进行的参与者都接受了 200 mg 固定剂量的帕博利珠单抗静脉注射 Q3W 治疗。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：MEL：派姆单抗 10 mg/kg Q2W（B 部分）
参与者以 10 mg/kg Q2W 的剂量接受 pembrolizumab IV。 在第 10 次修正案之后，根据安全性和有效性数据的分析，所有剩余和正在进行的参与者都接受了 200 mg 固定剂量的帕博利珠单抗静脉注射 Q3W 治疗。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：NSCLC：派姆单抗 2 mg/kg Q3W（F 部分）
参与者接受剂量为 2 mg/kg Q3W 的派姆单抗静脉注射。 在第 10 次修正案之后，根据安全性和有效性数据的分析，所有剩余和正在进行的参与者都接受了 200 mg 固定剂量的帕博利珠单抗静脉注射 Q3W 治疗。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：NSCLC：派姆单抗 10 mg/kg Q3W（C+F 部分）
参与者接受剂量为 10 mg/kg Q3W 的派姆单抗静脉注射。 在第 10 次修正案之后，根据安全性和有效性数据的分析，所有剩余和正在进行的参与者都接受了 200 mg 固定剂量的帕博利珠单抗静脉注射 Q3W 治疗。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：NSCLC：派姆单抗 10 mg/kg Q2W（F 部分）
参与者以 10 mg/kg Q2W 的剂量接受 pembrolizumab IV。 在第 10 次修正案之后，根据安全性和有效性数据的分析，所有剩余和正在进行的参与者都接受了 200 mg 固定剂量的帕博利珠单抗静脉注射 Q3W 治疗。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：NSCLC：Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W（E 部分-未登记）
参与者将以 2 mg/kg Q3W 的剂量接受 pembrolizumab IV。 没有参与者被纳入该组。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：NSCLC：Pembrolizumab 5 mg/kg Q3W（E 部分-未登记）
参与者将以 5 mg/kg Q3W 的剂量接受 pembrolizumab IV。 没有参与者被纳入该组。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®
实验性的：NSCLC：Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W（E 部分-未登记）
参与者将以 10 mg/kg Q3W 的剂量接受 pembrolizumab IV。 没有参与者被纳入该组。
生物：派姆单抗
在每个周期的第 1 天进行超过 30 分钟的静脉输注，根据剂量选择或随机化给药。
其他名称：
  • MK-3475
  • 可瑞达®

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI-CTCAE v.4.0) 在患有实体瘤的参与者中经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数（A 和 A1 部分）
大体时间：第 1 周期最多 28 天
在第一个周期（28 天）期间根据 NCI-CTCAE v.4.0 评估 DLT，如果研究者判断为可能、可能或明确与研究药物给药相关，则定义为发生以下任何毒性：等级（ Gr) 4 非血液学毒性； Gr 4 血液学毒性持续≥14 天； Gr 3 非血液学毒性持续 >3 天，尽管进行了最佳支持治疗；任何 3 级非血液学实验室值，如果需要医疗干预来治疗参与者，异常导致住院，或异常持续超过 1 周； Gr 3 或 4 发热性中性粒细胞减少症；血小板减少症 <25,000 个细胞/mm^3（如果与需要选择性血小板输注的出血事件相关，或导致紧急干预和入住重症监护病房的危及生命的出血事件）；或 Gr 5 毒性。 A 部分和 A1 部分中有 DLT 的参与者人数按接受的 pembrolizumab 剂量报告。
第 1 周期最多 28 天
经历不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：最长约 91 个月（截至最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）
AE 被定义为与使用申办者的产品相关的身体结构、功能或化学暂时发生的任何不利和意外的变化，无论是否被认为与产品的使用相关。 与申办方产品的使用暂时相关的预先存在的病症的任何恶化（即频率和/或强度的任何临床显着不利变化）也是 AE。 报告每组经历过 AE 的参与者人数。
最长约 91 个月（截至最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）
根据综合放射学和肿瘤学 (IRO) 评估的实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 的总体反应率 (ORR)：黑色素瘤参与者（B 部分和 D 部分）
大体时间：最多约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
ORR 定义为分析人群中确认完全缓解（CR：所有病灶消失）或部分缓解（PR：目标病灶直径总和 [SOD] 至少减少 30%，根据 RECIST 1.1 作为参考基线 SOD），该标准针对本研究进行了修改，以遵循最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。 根据 IRO 评估的 RECIST 1.1，经历确认 CR 或 PR 的参与者百分比报告为每个黑色素瘤剂量组的 ORR（B 部分和 D 部分）。
最多约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
ORR 根据独立审查委员会 (IRC) 评估的 RECIST 1.1：非小细胞肺癌 (NSCLC) 参与者（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
ORR 定义为分析人群中确认 CR（所有病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和 [SOD] 至少减少 30%，以基线 SOD 为参考）的参与者百分比) 根据 RECIST 1.1，该标准针对本研究进行了修改，以遵循最多 10 个目标病变和每个器官最多 5 个目标病变。 根据 IRC 评估的 RECIST 1.1，经历确认 CR 或 PR 的参与者百分比被报告为每个 NSCLC 剂量组的 ORR（C 部分和 F 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
根据研究者评估的黑色素瘤参与者的免疫相关反应标准 (irRC) 的 ORR（B 部分和 D 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
ORR 被定义为分析人群中具有确认的免疫相关完全反应（irCR：所有肿瘤病变完全消失，无论是否可测量，并且没有新病变）或免疫相关部分反应（irPR：减少根据 irRC，在首次记录后 ≥ 4 周的连续评估中，两个最大垂直直径 (SPD) 的乘积之和≥50%）。 根据研究者评估的 irRC，经历确认的 irCR 或 irPR 的参与者百分比被报告为每个黑色素瘤剂量组的 ORR（B 部分和 D 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 irRC 的 ORR，由研究者在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
ORR 被定义为分析人群中确认 irCR（所有肿瘤病灶完全消失，无论是否可测量，并且没有新病灶）或 irPR（两个最大垂直直径的乘积之和减少（根据 irRC，SPD）≥50%（在首次记录后≥4 周的连续评估中）。 根据研究者评估的 irRC，经历确认的 irCR 或 irPR 的参与者百分比被报告为每个 NSCLC 剂量组的 ORR（C 部分和 F 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
实体瘤参与者（A 部分和 A1 部分）中从时间 0 到第 28 天（AUC 0-28）的 Pembrolizumab 浓度-时间曲线下的面积
大体时间：第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
在指定的时间间隔收集血样用于测定 AUC0-28。 AUC0-28 定义为派姆单抗从时间零到第 28 天的浓度-时间曲线下的面积。 AUC0-28 基于非房室分析，并为 A 部分和 A1 部分的参与者报告。
第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
实体瘤参与者中派姆单抗从时间 0 到无穷大（AUC 0-inf）的浓度-时间曲线下面积（A 部分和 A1 部分）
大体时间：第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
以指定的时间间隔收集血样用于测定 AUC0-inf。 AUC0-inf 定义为派姆单抗从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积。 AUC0-inf 基于非房室分析，并为 A 部分和 A1 部分的参与者报告。
第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
Pembrolizumab 在实体瘤参与者中的最大浓度 (Cmax)（A 部分和 A1 部分）
大体时间：第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
以指定的时间间隔收集血样用于测定 Cmax。 Cmax 定义为派姆单抗达到的最大浓度。 Cmax 基于非房室分析，并为 A 部分和 A1 部分的参与者报告。
第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
派姆单抗在实体瘤参与者中达到最大浓度 (Tmax) 的时间（A 部分和 A1 部分）
大体时间：第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
以指定的时间间隔收集血样用于测定 Tmax。 Tmax 定义为达到派姆单抗最大浓度的时间。 Tmax 基于非房室分析，并为 A 部分和 A1 部分的参与者报告。
第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
Pembrolizumab 在实体瘤参与者中的终末半衰期 (t ½)（A 和 A1 部分）
大体时间：第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
以指定的时间间隔收集血样，用于测定 t½。 t½ 被定义为在单次剂量的派姆单抗后达到假平衡后将派姆单抗血浆浓度除以二所需的时间。 t½ 基于非房室分析，并为 A 部分和 A1 部分的参与者报告。
第 1 周期：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时以及第 8、15 和 22 天（第 1 周期 = 28 天）
实体瘤参与者中从时间 0 到第 21 天（AUC 0-21）的派姆单抗浓度-时间曲线下面积（A2 部分）
大体时间：第 1 周期：第 1 天：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时；第 5 天、第 8 天：给药前和给药后；第 15 天（周期 = 21 天）
在指定的时间间隔收集血样用于测定 AUC0-21。 AUC0-21 被定义为从时间零到研究第 21 天的派姆单抗浓度-时间曲线下的面积。 AUC0-21 基于非房室分析，并在 A2 部分为参与者报告。
第 1 周期：第 1 天：给药前、给药后 0.5、6、24 和 48 小时；第 5 天、第 8 天：给药前和给药后；第 15 天（周期 = 21 天）
实体瘤参与者中从第 21 天到第 42 天 (AUC21-42) 的派姆单抗浓度-时间曲线下面积（A2 部分）
大体时间：第 1 周期：第 21 天；周期 2：第 1 天：给药前、给药后 0.5 和 24 小时、第 3 天、第 8 天、第 15 天（周期 = 21 天）
在指定的时间间隔收集血样用于测定 AUC21-42。 AUC21-42 被定义为从研究第 21 天（第 1 周期结束）到研究第 42 天（第 2 周期结束）的帕博利珠单抗浓度-时间曲线下的面积。 AUC21-42 基于非房室分析，并在 A2 部分为参与者报告。
第 1 周期：第 21 天；周期 2：第 1 天：给药前、给药后 0.5 和 24 小时、第 3 天、第 8 天、第 15 天（周期 = 21 天）
实体瘤参与者中派姆单抗的最低血浆浓度（谷值）（A、A1 和 A2 部分）
大体时间：A 部分和 A1 部分：在第 2、4、6、8、10、12、14 个周期（周期 = 14 天）给药前； A2 队列：在第 2、3、5、7、9、11 周期（周期=21 天）给药前
在输注帕博利珠单抗前 24 小时，以指定的时间间隔收集给药前样品，用于测定 Ctrough。 Ctrough 被定义为在给予下一个剂量之前达到的最低 pembrolizumab 浓度。 根据第一次给药后的周期和标称时间（天）报告每个 A 部分组的谷值。 对于在该时间点 N>1 的臂，报告每个周期的结果。 黑色素瘤（B 部分和 D 部分）和 NSCLC（C 部分和 F 部分）参与者的谷底数据单独呈现，此处未包括在内。
A 部分和 A1 部分：在第 2、4、6、8、10、12、14 个周期（周期 = 14 天）给药前； A2 队列：在第 2、3、5、7、9、11 周期（周期=21 天）给药前
黑色素瘤参与者中派姆单抗的谷值（B 部分和 D 部分）
大体时间：每 3 周治疗一次的 B 部分手臂：在第 2、5、9、13、17、25、33 个周期（周期 = 21 天）给药前； B 部分每 2 周治疗一次：在第 2、3、7、13、19、25、31、37 个周期（周期=14 天）前给药； D 部分：第 2、3、6、8、12、16、24、32 个周期（周期 = 21 天）的给药前
在输注帕博利珠单抗前 24 小时，以指定的时间间隔收集给药前样品，用于测定 Ctrough。 Ctrough 被定义为在给予下一个剂量之前达到的最低 pembrolizumab 浓度。 出于 Ctrough 分析的目的，分别为每个 B 部分和 D 部分入组队列收集和分析样本，并根据周期和首次给药后的标称时间（天）报告每个队列的 Ctrough。 对于在该时间点 N>1 的臂，报告每个周期的结果。 实体瘤（A 部分）和 NSCLC（C 部分和 F 部分）参与者的谷底数据单独呈现，此处未包括在内。
每 3 周治疗一次的 B 部分手臂：在第 2、5、9、13、17、25、33 个周期（周期 = 21 天）给药前； B 部分每 2 周治疗一次：在第 2、3、7、13、19、25、31、37 个周期（周期=14 天）前给药； D 部分：第 2、3、6、8、12、16、24、32 个周期（周期 = 21 天）的给药前
NSCLC 参与者中 Pembrolizumab 的谷值（C 部分和 F 部分）
大体时间：C部分：第2、5、9、13、17、21个周期（周期=21天）的给药前； F 部分每 3 周治疗一次：在第 2、3、6、8、12、14、16、24、32 个周期（周期 = 21 天）给药前； F 部分每 2 周治疗一次：在第 2、3、6、7、8、9、12、16、18、24、32、36、40、48 个周期（周期 = 14 天）前给药
在输注帕博利珠单抗前 24 小时，以指定的时间间隔收集给药前样品，用于测定 Ctrough。 Ctrough 被定义为 pembrolizumab 在下一剂量给药前达到的最低浓度。 出于 Ctrough 分析的目的，分别为每个 C 部分和 F 部分入组队列收集和分析样本，并根据周期和首次给药后的标称时间（天）报告每个队列的 Ctrough。 对于在该时间点 N>1 的臂，报告每个周期的结果。 实体瘤（A 部分）和黑色素瘤（B 部分和 D 部分）参与者的谷底数据单独呈现，此处未包括在内。
C部分：第2、5、9、13、17、21个周期（周期=21天）的给药前； F 部分每 3 周治疗一次：在第 2、3、6、8、12、14、16、24、32 个周期（周期 = 21 天）给药前； F 部分每 2 周治疗一次：在第 2、3、6、7、8、9、12、16、18、24、32、36、40、48 个周期（周期 = 14 天）前给药
IRC 根据 RECIST 1.1 根据程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫组织化学 (IHC) 表达状态评估的肿瘤大小相对于基线 (CFB) 的最大变化 - 易普利姆玛 (Ipi) 暴露和未接受 Ipi 的黑色素瘤参与者（B 部分）加上 D)
大体时间：基线，最后一次可用的肿瘤评估（截至 2015 年 9 月 18 日临时数据库截止日期为止大约 53 个月）
根据 Ipi-Exposed 和 Ipi-Naïve 黑色素瘤参与者的 PD-L1 状态，报告了基于 RECIST 1.1 IRC 的肿瘤大小相对于基线的百分比变化。 肿瘤 PD-L1 状态通过肿瘤比例评分 (TPS) 衡量，TPS 是使用 IHC 分析鉴定的表达 PD-L1 的肿瘤细胞的百分比。 PD-L1 阳性染色≥1% 的肿瘤被认为是阳性的。 最大肿瘤变化定义为参与者最小的基线后肿瘤大小相对于基线的百分比变化。 根据 PD-L1 状态（PD-L1 阳性、PD-L1 阴性、PD-L1 状态未知），明确报告与基线范围相比百分比变化的参与者人数。 从基线值的负百分比变化表示肿瘤大小减小，可能的最大减小表示为“≤-30%”。 按照协议的规定，黑色素瘤参与者的分析是根据易普利姆玛暴露（Ipi-Exposed 和 Ipi-Naïve）进行的。
基线，最后一次可用的肿瘤评估（截至 2015 年 9 月 18 日临时数据库截止日期为止大约 53 个月）
IRC 根据 RECIST 1.1 根据既往治疗 (TRT) 和既往治疗 NSCLC 参与者中的 PD-L1 IHC 表达状态评估的肿瘤大小相对于基线 (CFB) 的最大变化（C 部分和 F 部分）
大体时间：基线，最后一次可用的肿瘤评估（截至 2015 年 9 月 18 日临时数据库截止日期为止大约 53 个月）
根据先前未接受过治疗和接受过治疗的 NSCLC 参与者的 PD-L1 状态，报告了基于 RECIST 1.1 的 IRC 的肿瘤大小的 CFB 百分比。 肿瘤PD-L1状态通过TPS来衡量，TPS是通过IHC分析鉴定出表达PD-L1的肿瘤细胞的百分比，如下：TPS≥50%=肿瘤强阳性，TPS 1%-49%=肿瘤弱阳性, TPS <1% = 肿瘤被认为是阴性的，或 TPS 未知。 参与者的最大肿瘤变化定义为参与者最小的基线后肿瘤大小相对于基线的百分比变化。 根据 PD-L1 状态（TPS ≥50%，TPS = 1-49%，TPS <1%，TPS 未知）明确报告 CFB 百分比范围内的参与者人数。 负百分比 CFB 值表示肿瘤大小减小，可能的最大减小表示为“≤-30%”。 按照协议的规定，NSCLC 参与者的分析是根据先前的治疗暴露（未接受过治疗和先前接受过治疗）进行的。
基线，最后一次可用的肿瘤评估（截至 2015 年 9 月 18 日临时数据库截止日期为止大约 53 个月）
根据 RECIST 1.1 的疾病控制率 (DCR) 由 IRO 评估的黑色素瘤参与者（B 部分和 D 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
DCR 被定义为 CR（所有目标病灶消失）、PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）或疾病稳定（SD：既没有足够的收缩也没有资格获得）的参与者百分比PR 也不足以增加疾病进展的资格 [PD：目标病灶直径总和至少增加 20%，绝对增加至少 5 毫米。 一个或多个新病灶的出现也被认为是 PD])。 根据 IRO 评估的 RECIST 1.1，经历确认的 CR、PR 或 SD 的参与者百分比被报告为每个黑色素瘤剂量组的 DCR（B 部分和 D 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
响应持续时间 (DOR) 根据 RECIST 1.1 由 IRO 评估的黑色素瘤参与者（B 部分和 D 部分）
大体时间：从首次记录 CR 或 PR 证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
对于根据 RECIST 1.1 证明已确认 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者，DOR 定义为从首次记录的 CR 或 CR 证据开始的时间PR 直至疾病进展 (PD) 或死亡。 在分析时没有进展或死亡的参与者的 DOR 在他们最后一次肿瘤评估的日期被审查。 根据 RECIST 1.1，PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。 一个或多个新病变的出现也被认为是 PD。 DOR 评估基于 IRO 并得到确认。 根据 RECIST 1.1，针对每个黑色素瘤剂量组（B 部分和 D 部分）报告了所有经历确认 CR 或 PR 的参与者的 DOR。
从首次记录 CR 或 PR 证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
根据 RECIST 1.1 由 IRO 评估的黑色素瘤参与者的无进展生存期 (PFS)（B 部分和 D 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
PFS 定义为从随机分组到首次记录到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。 根据 RECIST 1.1，PD 定义为靶病灶直径总和增加≥20%。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 ≥ 5 毫米。 一个或多个新病变的出现也被认为是 PD。 根据由 IRO 评估的 RECIST 1.1 报告了每个黑色素瘤剂量组的 PFS（B 部分和 D 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
黑色素瘤参与者的总生存期 (OS)（B 部分和 D 部分）
大体时间：最长约 91 个月（截至最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）
OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。 最终分析时没有死亡记录的参与者将在最后一次随访之日被删失。 报告了每个黑色素瘤剂量组的 OS（B 部分和 D 部分）。
最长约 91 个月（截至最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）
根据 irRC 的 DCR，研究者对黑色素瘤参与者进行了评估（B 部分和 D 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 irRC 的 DCR 定义为具有 irCR（所有肿瘤病灶完全消失，无论是否可测量，并且没有新病灶）、irPR（在 ≥ 4 周后的连续评估中 SPD 降低≥50%）的参与者百分比第一份文件）或 SD（既没有足够的收缩来满足 irPR 的条件，也没有足够的增加来满足 PD 的条件 [SPD 相对于最低点（最小记录的肿瘤负荷）至少增加 25%，并通过重复、连续的评估确认不少于从数据首次记录起 4 周])。 根据研究者评估的 irRC，经历确认的 CR、PR 或 SD 的参与者百分比被报告为每个黑色素瘤剂量组的 DCR（B 部分和 D 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 irRC 的 DOR 由研究者评估的黑色素瘤参与者（B 部分和 D 部分）
大体时间：从 iCR 或 iPR 的第一个记录证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
对于根据 irRC、DOR 证明证实 irCR（所有肿瘤病变完全消失，无论是否可测量，并且没有新病变）或 irPR（SPD 在首次记录后 ≥ 4 周的连续评估中降低 ≥ 50%）的参与者被定义为从第一次记录的 irCR 或 irPR 证据到 PD 或死亡的时间。 在分析时没有进展或死亡的参与者的 DOR 在他们最后一次肿瘤评估的日期被审查。 根据 irRC，PD 被定义为 SPD 相对于最低点（最小记录肿瘤负荷）增加至少 25%，并通过从首次记录的数据起不少于 4 周的重复、连续评估来确认。 根据 irRC 评估的 DOR，由研究者对所有经历了确认的 irCR 或 irPR 的参与者进行评估，报告每个黑色素瘤剂量组（B 部分和 D 部分）。
从 iCR 或 iPR 的第一个记录证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
PFS 根据 irRC 由研究者评估的黑色素瘤参与者（B 部分和 D 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
PFS 定义为从随机分组到首次记录到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。 根据 irRC，PD 被定义为 SPD 相对于最低点（最小记录肿瘤负荷）增加至少 25%，并通过从首次记录的数据起不少于 4 周的重复、连续评估来确认。 研究者根据 irRC 评估的 PFS 报告了每个黑色素瘤剂量组（B 部分和 D 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 RECIST 1.1 的 DCR，由 IRC 在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
DCR 定义为达到 CR（所有目标病灶消失）、PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）或 SD（既没有足够收缩达到 PR，也没有足够收缩）的参与者百分比增加以符合进行性疾病的条件 [PD：目标病灶的直径总和至少增加 20%，绝对增加至少 5 毫米。 一个或多个新病灶的出现也被认为是 PD])。 根据 IRC 评估的 RECIST 1.1，经历确认的 CR、PR 或 SD 的参与者百分比被报告为每个 NSCLC 剂量组的 DCR（C 部分和 F 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 RECIST 1.1 的 DOR，由 IRC 在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：从首次记录 CR 或 PR 证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
对于根据 RECIST 1.1 证实 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者，DOR 定义为从首次记录的 CR 或PR 直到 PD 或死亡。 在分析时没有进展或死亡的参与者的 DOR 在他们最后一次肿瘤评估的日期被审查。 根据 RECIST 1.1，PD 定义为目标病灶直径总和至少增加 20%。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。 一个或多个新病变的出现也被认为是 PD。 DOR 评估基于 IRC 确认。 根据 RECIST 1.1，对于所有经历了确认的 CR 或 PR 的参与者，报告了每个 NSCLC 剂量组的 DOR（C 部分和 F 部分）。
从首次记录 CR 或 PR 证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
根据 RECIST 1.1 的 PFS，由 IRC 在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
PFS 定义为从随机分组到首次记录到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。 根据 RECIST 1.1，PD 定义为靶病灶直径总和增加≥20%。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加 ≥ 5 毫米。 一个或多个新病变的出现也被认为是 PD。 根据由 IRC 评估的 RECIST 1.1，报告了每个 NSCLC 剂量组的 PFS（C 部分和 F 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
NSCLC 参与者的操作系统（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 91 个月（截至最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）
OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。 最终分析时没有死亡记录的参与者将在最后一次随访之日被删失。 报告了每个 NSCLC 剂量组的 OS（C 部分和 F 部分）。
最长约 91 个月（截至最终数据库截止日期为 2018 年 11 月 5 日）
根据 irRC 的 DCR，由研究者在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 irRC 的 DCR 定义为具有 irCR（所有肿瘤病灶完全消失，无论是否可测量，并且没有新病灶）、irPR（在 ≥ 4 周后的连续评估中 SPD 降低≥50%）的参与者百分比第一份文件）或 SD（既没有足够的收缩来满足 irPR 的条件，也没有足够的增加来满足 PD 的条件 [SPD 相对于最低点（最小记录的肿瘤负荷）至少增加 25%，并通过重复、连续的评估确认不少于从数据首次记录起 4 周])。 根据研究者评估的 irRC，经历确认的 CR、PR 或 SD 的参与者百分比被报告为每个 NSCLC 剂量组的 DCR（C 部分和 F 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
根据 irRC 的 DOR，由研究者在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：从 iCR 或 iPR 的第一个记录证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
对于根据 irRC、DOR 证明证实 irCR（所有肿瘤病变完全消失，无论是否可测量，并且没有新病变）或 irPR（SPD 在首次记录后 ≥ 4 周的连续评估中降低 ≥ 50%）的参与者被定义为从第一次记录的 irCR 或 irPR 证据到 PD 或死亡的时间。 在分析时没有进展或死亡的参与者的 DOR 在他们最后一次肿瘤评估的日期被审查。 根据 irRC，PD 被定义为 SPD 相对于最低点（最小记录肿瘤负荷）增加至少 25%，并通过从首次记录的数据起不少于 4 周的重复、连续评估来确认。 对于每个 NSCLC 剂量组（C 部分和 F 部分），报告了研究者根据 irRC 对所有经历了确认的 irCR 或 irPR 的参与者评估的 DOR。
从 iCR 或 iPR 的第一个记录证据的时间到 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期（最多约 53 个月）
PFS 根据 irRC 由研究者在 NSCLC 参与者中评估（C 部分和 F 部分）
大体时间：最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）
PFS 定义为从随机分组到首次记录到 PD 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。 根据 irRC，PD 被定义为 SPD 相对于最低点（最小记录肿瘤负荷）增加至少 25%，并通过从首次记录的数据起不少于 4 周的重复、连续评估来确认。 根据研究者评估的 irRC，报告了每个 NSCLC 剂量组的 PFS（C 部分和 F 部分）。
最长约 53 个月（截至 2015 年 9 月 18 日的临时数据库截止日期）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Merck Sharp & Dohme LLC

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年3月4日

初级完成 (实际的)

2018年11月5日

研究完成 (实际的)

2018年12月11日

研究注册日期

首次提交

2011年2月10日

首先提交符合 QC 标准的

2011年2月14日

首次发布 (估计)

2011年2月15日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年12月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年11月22日

最后验证

2019年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • P07990 (其他标识符：Merck)
  • MK-3475-001 (其他标识符：Merck Protocol Number)
  • 2011-002371-42 (EudraCT编号)
  • KEYNOTE-001 (其他标识符：Merck)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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