Estudo de Pembrolizumabe (MK-3475) em Participantes com Carcinoma Progressivo Localmente Avançado ou Metastático, Melanoma ou Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)
22 de novembro de 2019 atualizado por: Merck Sharp & Dohme LLC
Estudo de Fase I do Agente Único Pembrolizumabe (MK-3475) em Pacientes com Carcinoma Progressivo Localmente Avançado ou Metastático, Melanoma e Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas (KEYNOTE 001)
O presente estudo tem 5 partes.
Nas Partes A e A1, a dose de pembrolizumabe intravenoso (IV) (MK-3475) será aumentada de 1 para 10 mg/kg para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada da Fase 2 (RP2D) para participantes com um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de qualquer tipo de carcinoma ou melanoma (MEL) avaliando as Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs).
Após a conclusão do escalonamento de dose, outros pacientes serão inscritos na Parte A2 para definir melhor as características farmacocinéticas.
A Parte B do estudo investigará a segurança, tolerabilidade e eficácia do pembrolizumabe (2 mg/kg e 10 mg/kg) em participantes com MEL avançado ou metastático e comparará a dosagem a cada 2 semanas (Q2W) com a dosagem a cada 3 semanas (Q3W ).
A Parte C do estudo investigará a segurança, tolerabilidade e eficácia de pembrolizumabe administrado a 10 mg/kg Q3W em participantes com carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático.
A Parte D do estudo investigará as doses baixas e altas do medicamento do estudo identificadas nas Partes A e B (2 mg/kg e 10 mg/kg) administradas Q3W em participantes com MEL avançado ou metastático.
A Parte E (fechada com a Emenda 7) foi planejada para investigar doses baixas, médias e altas de pembrolizumabe em combinação com quimioterapia padrão em participantes com NSCLC localmente avançado ou metastático.
A Parte F investigará doses baixas e altas de pembrolizumabe (2 mg/kg e 10 mg/kg) administradas Q2W ou Q3W em participantes virgens de tratamento e tratados anteriormente com NSCLC com expressão gênica de morte celular programada 1 (PD-L1).
As hipóteses primárias são as seguintes: que o pembrolizumabe terá segurança e tolerabilidade aceitáveis; que o pembrolizumabe mostrará uma taxa de resposta clinicamente significativa (RR) ou taxa de controle da doença (DCR) em participantes com melanoma (refratário a ipilimumabe ou não) e NSCLC, e que o pembrolizumabe mostrará um RR clinicamente significativo em participantes com câncer cujo tumores expressam PD-L1.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
De acordo com o protocolo, todos os participantes que estavam recebendo intervenção do estudo ou em acompanhamento de sobrevivência poderiam se inscrever no estudo de extensão, KEYNOTE-587 (NCT03486873), o que permitiria uma participação adicional no estudo após o limite da Data de Conclusão Primária. Assim, todas as medidas de resultado de eficácia, exceto a sobrevida (sobrevivência geral [OS]), deveriam ser acompanhadas até o limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2018 e as análises primárias de segurança (exceto para a análise de DLT) e sobrevida geral deveriam ser acompanhados até a data de conclusão primária do estudo (limite final do banco de dados de 05 de novembro de 2018).
Cinco participantes não tiveram as avaliações de final de estudo concluídas até a data de conclusão primária e foram subsequentemente acompanhados até a data de conclusão do estudo (11 de dezembro de 2018). As avaliações de final de tratamento e de final de estudo estão ausentes para esses 5 e o status foi anotado como desconhecido a partir do limite da Data de Conclusão Primária. De acordo com o protocolo, qualquer informação de segurança após o limite da Data de Conclusão Primária (limite do Banco de Dados Final de 05 de novembro de 2018) não seria incluída na análise de segurança, mas relatada pelo Investigador ao Patrocinador por meio do Formulário de Comunicação do Patrocinador e arquivado no Arquivo Mestre de Julgamento eletrônico.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
1260
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão
- Na Parte A: Diagnóstico histológico ou citológico de MEL ou qualquer tipo de carcinoma, doença metastática progressiva ou doença localmente avançada progressiva não passível de terapia local. Nas Partes B e D do estudo, diagnósticos histológicos ou citológicos de MEL metastático com doença progressiva localmente avançada ou metastática. Nas Partes C e F, diagnóstico histológico ou citológico de NSCLC. Na Parte F1, os participantes com estágio IV NSCLC sem terapia sistêmica anterior podem ser elegíveis.
- Falha de terapias anticancerígenas médicas padrão estabelecidas para um determinado tipo de tumor ou intolerância a tal terapia.
- Nas partes B, C, D ou F do estudo, MEL ou NSCLC deve ser mensurável por imagem.
- Na Parte F do estudo, NSCLC com expressão do gene PD-L1.
- Status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Função adequada dos órgãos.
- Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo antes de receber a medicação do estudo
- As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar contracepção adequada desde o início do estudo, durante o estudo e por 120 dias após a última dose da medicação do estudo
- Os participantes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a primeira dose da medicação do estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo
Critério de exclusão
- Quimioterapia, terapia de câncer radioativo ou biológico dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo, ou não recuperado para Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 ou superior dos eventos adversos causados pela terapia administrada mais de 4 semanas antes à primeira dose.
- Participação em um estudo de um agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 30 dias após a administração de pembrolizumabe, com exceção dos participantes na fase de acompanhamento.
- Outra(s) forma(s) de terapia antineoplásica prevista durante o período do estudo.
- História de pneumonite não infecciosa que requer tratamento com esteróides ou história de doença pulmonar intersticial.
- Condição médica que requer terapia crônica com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora, exceto o uso de esteroides inalatórios.
- Fatores de risco para obstrução intestinal ou perfuração intestinal (incluindo história de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, carcinomatose abdominal).
- História de malignidade hematológica, tumor cerebral primário maligno, sarcoma maligno ou outro tumor sólido primário maligno, a menos que não haja evidência dessa doença por 5 anos.
- Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
- Reação de hipersensibilidade grave prévia a outro anticorpo monoclonal (mAb).
- Doença autoimune ativa ou história documentada de doença ou síndrome autoimune que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores, exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida.
- Terapia anterior com outro agente anti-morte celular programada (PD)-1 ou previamente inscrito em qualquer estudo de pembrolizumabe.
- Infecção ativa que requer terapia.
- Positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B (Antígeno de Superfície da Hepatite B [HBsAg] reativo) ou Vírus da Hepatite C (Ácido Ribonucléico do Vírus da Hepatite C [HCV RNA] (qualitativo) é detectado).
- Uso regular de drogas ilícitas ou história recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
- Ascite sintomática ou derrame pleural.
- A participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tumores sólidos: Pembrolizumabe 1 mg/kg Q2W (Parte A)
Durante o Ciclo 1, os participantes receberam uma dose de 1 mg/kg de infusão intravenosa (IV) de pembrolizumabe durante 30 minutos no Dia 1 de um ciclo de 28 dias para avaliação de toxicidades limitantes da dose e farmacocinética.
Os participantes receberam pembrolizumabe IV na dose de 1 mg/kg a cada 2 semanas (Q2W) começando com o Ciclo 2.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: Tumores sólidos: Pembrolizumabe 3 mg/kg Q2W (Parte A)
Durante o Ciclo 1, os participantes receberam uma dose de 3 mg/kg de infusão IV de pembrolizumabe durante 30 minutos no Dia 1 de um ciclo de 28 dias para avaliação de toxicidades limitantes da dose e farmacocinética.
Os participantes receberam pembrolizumabe IV na dose de 3 mg/kg Q2W começando com o Ciclo 2.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: Tumores sólidos: Pembrolizumabe 10 mg/kg Q2W (Partes A+A1)
Durante o Ciclo 1, os participantes receberam uma dose de 10 mg/kg de infusão IV de pembrolizumabe durante 30 minutos no Dia 1 de um ciclo de 28 dias para avaliação de toxicidades limitantes da dose e farmacocinética.
Os participantes receberam pembrolizumabe IV na dose de 10 mg/kg Q2W começando com o Ciclo 2.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: Tumores Sólidos: Coorte de Titulação de Pembrolizumabe 1 Q3W (Parte A2)
Durante o Ciclo 1, os participantes receberam titulação da dose de pembrolizumabe de 0,005 mg/kg para 0,3 mg/kg para 2,0 mg/kg nos Dias 1, 8 e 22, administrado como uma infusão IV durante 30 minutos.
Os participantes receberam 2 mg/kg a cada 3 semanas (Q3W) começando com o Ciclo 2.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: Tumores Sólidos: Coorte de Titulação de Pembrolizumabe 2 Q3W (Parte A2)
Durante o Ciclo 1, os participantes receberam titulação da dose de pembrolizumabe de 0,02 mg/kg para 0,3 mg/kg para 2,0 mg/kg nos Dias 1, 8 e 22, administrado como uma infusão IV durante 30 minutos.
Os participantes receberam 2 mg/kg Q3W começando com o Ciclo 2.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: Tumores Sólidos: Coorte de Titulação de Pembrolizumabe 3 Q3W (Parte A2)
Durante o Ciclo 1, os participantes receberam titulação da dose de pembrolizumabe de 0,06 mg/kg para 1,0 mg/kg para 10 mg/kg nos Dias 1, 8 e 22, administrado como uma infusão IV durante 30 minutos.
Os participantes receberam 10 mg/kg Q3W começando com o Ciclo 2.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: MEL: Pembrolizumabe 2 mg/kg Q3W (Partes B+D)
Os participantes receberam pembrolizumab IV na dose de 2 mg/kg Q2W.
Após a Emenda 3, os participantes receberam a dosagem Q3W.
Após a Emenda 10, todos os participantes restantes e em andamento foram tratados com uma dose fixa de 200 mg de pembrolizumabe IV Q3W com base na análise dos dados de segurança e eficácia.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: MEL: Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W (Partes B+D)
Os participantes receberam pembrolizumab IV na dose de 10 mg/kg Q2W.
Após a Emenda 7, os participantes receberam a dosagem Q3W.
Após a Emenda 10, todos os participantes restantes e em andamento foram tratados com uma dose fixa de 200 mg de pembrolizumabe IV Q3W com base na análise dos dados de segurança e eficácia.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: MEL: Pembrolizumabe 10 mg/kg Q2W (Parte B)
Os participantes receberam pembrolizumab IV na dose de 10 mg/kg Q2W.
Após a Emenda 10, todos os participantes restantes e em andamento foram tratados com uma dose fixa de 200 mg de pembrolizumabe IV Q3W com base na análise dos dados de segurança e eficácia.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumabe 2 mg/kg Q3W (Parte F)
Os participantes receberam pembrolizumab IV na dose de 2 mg/kg Q3W.
Após a Emenda 10, todos os participantes restantes e em andamento foram tratados com uma dose fixa de 200 mg de pembrolizumabe IV Q3W com base na análise dos dados de segurança e eficácia.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W (Partes C+F)
Os participantes receberam pembrolizumab IV na dose de 10 mg/kg Q3W.
Após a Emenda 10, todos os participantes restantes e em andamento foram tratados com uma dose fixa de 200 mg de pembrolizumabe IV Q3W com base na análise dos dados de segurança e eficácia.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumabe 10 mg/kg Q2W (Parte F)
Os participantes receberam pembrolizumab IV na dose de 10 mg/kg Q2W.
Após a Emenda 10, todos os participantes restantes e em andamento foram tratados com uma dose fixa de 200 mg de pembrolizumabe IV Q3W com base na análise dos dados de segurança e eficácia.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumabe 2 mg/kg Q3W (Parte E-Não registrado)
Os participantes deveriam receber pembrolizumab IV na dose de 2 mg/kg Q3W.
Nenhum participante foi inscrito neste braço.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumabe 5 mg/kg Q3W (Parte E-Não registrado)
Os participantes deveriam receber pembrolizumab IV na dose de 5 mg/kg Q3W.
Nenhum participante foi inscrito neste braço.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W (Parte E-Não registrado)
Os participantes deveriam receber pembrolizumab IV na dose de 10 mg/kg Q3W.
Nenhum participante foi inscrito neste braço.
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Infusão IV durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo, administrada de acordo com a seleção de dose ou randomização.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes que experimentaram toxicidades limitadoras de dose (DLTs) de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4.0) em participantes com tumores sólidos (partes A e A1)
Prazo: Até 28 dias no Ciclo 1
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Os DLTs foram avaliados de acordo com NCI-CTCAE v.4.0 durante o primeiro ciclo (28 dias) e foram definidos como ocorrência de qualquer uma das seguintes toxicidades se julgadas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à administração do medicamento em estudo: Grau ( Gr) 4 toxicidade não hematológica; Toxicidade hematológica Gr 4 com duração ≥14 dias; Toxicidade não hematológica de Gr 3 com duração >3 dias, apesar do tratamento de suporte ideal; qualquer valor laboratorial não hematológico de Grau 3 se intervenção médica foi necessária para tratar o participante, a anormalidade levou à hospitalização ou a anormalidade persistiu por > 1 semana; neutropenia febril Gr 3 ou 4; trombocitopenia <25.000 células/mm^3 (se associada a um evento hemorrágico que requeira uma transfusão eletiva de plaquetas ou a um evento hemorrágico com risco de vida que resultou em intervenção urgente e internação em Unidade de Terapia Intensiva); ou toxicidade Gr 5.
O número de participantes na Parte A e Parte A1 com DLT foi relatado pela dose de pembrolizumabe recebida.
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Até 28 dias no Ciclo 1
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Número de participantes que experimentaram um evento adverso (EA)
Prazo: Até aproximadamente 91 meses (até a data limite do banco de dados final de 05 de novembro de 2018)
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Um EA foi definido como qualquer alteração desfavorável e não intencional na estrutura, função ou química do corpo temporariamente associada ao uso do produto do Patrocinador, considerado ou não relacionado ao uso do produto.
Qualquer piora (ou seja, qualquer alteração adversa clinicamente significativa na frequência e/ou intensidade) de uma condição pré-existente que tenha sido temporariamente associada ao uso do produto do Patrocinador também foi um EA.
O número de participantes que sofreram um EA foi relatado para cada braço.
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Até aproximadamente 91 meses (até a data limite do banco de dados final de 05 de novembro de 2018)
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Taxa de resposta geral (ORR) de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 (RECIST 1.1) conforme avaliado por radiologia e oncologia integradas (IRO): participantes com melanoma (partes B mais D)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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ORR foi definido como a porcentagem de participantes na população de análise que tiveram uma resposta completa confirmada (CR: desaparecimento de todas as lesões) ou resposta parcial (RP: pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros [SOD] das lesões-alvo, tomando como referência a linha de base SOD) de acordo com RECIST 1.1, que foi modificado para este estudo para seguir um máximo de 10 lesões-alvo e um máximo de 5 lesões-alvo por órgão.
A porcentagem de participantes que experimentaram um CR ou PR confirmado de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado por IRO foi relatada como o ORR para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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ORR De acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pelo Comitê de Revisão Independente (IRC): Participantes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) (Partes C Mais F)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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ORR foi definido como a porcentagem de participantes na população de análise que tiveram um CR confirmado (desaparecimento de todas as lesões) ou PR (pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros [SOD] das lesões-alvo, tomando como referência o SOD inicial ) de acordo com o RECIST 1.1, que foi modificado para este estudo para atender no máximo 10 lesões-alvo e no máximo 5 lesões-alvo por órgão.
A porcentagem de participantes que experimentaram uma CR ou PR confirmada de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo IRC foi relatada como o ORR para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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ORR de acordo com os Critérios de Resposta Imunológica (irRC) conforme avaliado pelo investigador em participantes com melanoma (Partes B + D)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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ORR foi definido como a porcentagem de participantes na população de análise que tiveram uma resposta completa imunológica confirmada (irCR: desaparecimento completo de todas as lesões tumorais mensuráveis ou não, e nenhuma nova lesão) ou resposta parcial imunológica relacionada (irPR: diminuição na soma dos produtos dos dois maiores diâmetros perpendiculares (SPD) de ≥50% por uma avaliação consecutiva ≥4 semanas após a primeira documentação) de acordo com o irRC.
A porcentagem de participantes que experimentaram um irCR ou irPR confirmado de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador foi relatada como o ORR para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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ORR de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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ORR foi definido como a porcentagem de participantes na população de análise que tiveram um irCR confirmado (desaparecimento completo de todas as lesões tumorais mensuráveis ou não, e nenhuma nova lesão) ou irPR (diminuição na soma dos produtos dos dois maiores diâmetros perpendiculares ( SPD) de ≥50% por uma avaliação consecutiva ≥4 semanas após a primeira documentação) de acordo com irRC.
A porcentagem de participantes que experimentaram um irCR ou irPR confirmado de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador foi relatada como o ORR para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Área sob a curva de concentração-tempo de pembrolizumabe do tempo 0 ao dia 28 (AUC 0-28) em participantes com tumores sólidos (partes A e A1)
Prazo: Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de AUC0-28.
AUC0-28 foi definida como a área sob a curva concentração-tempo de pembrolizumabe desde o tempo zero até o dia 28.
A AUC0-28 foi baseada na análise não compartimental e relatada para os participantes nas Partes A e A1.
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Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Área sob a curva de concentração-tempo de pembrolizumabe do tempo 0 ao infinito (AUC 0-inf) em participantes com tumor sólido (partes A e A1)
Prazo: Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de AUC0-inf.
AUC0-inf foi definida como a área sob a curva concentração-tempo de pembrolizumabe desde o tempo zero até o infinito.
O AUC0-inf foi baseado na análise não compartimental e relatado para os participantes nas Partes A e A1.
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Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Concentração Máxima (Cmax) de Pembrolizumabe em Participantes com Tumor Sólido (Partes A e A1)
Prazo: Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de Cmax.
A Cmax foi definida como a concentração máxima de pembrolizumab alcançada.
A Cmax foi baseada na análise não compartimental e relatada para os participantes nas Partes A e A1.
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Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Tempo para Concentração Máxima (Tmax) de Pembrolizumabe em Participantes com Tumor Sólido (Partes A e A1)
Prazo: Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de Tmax.
O Tmax foi definido como o tempo até à concentração máxima de pembrolizumab atingida.
O Tmax foi baseado na análise não compartimental e relatado para os participantes nas Partes A e A1.
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Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Meia-vida terminal (t ½) de pembrolizumabe em participantes com tumor sólido (partes A e A1)
Prazo: Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de t½.
t½ foi definido como o tempo necessário para dividir a concentração plasmática de pembrolizumabe por dois após atingir o pseudoequilíbrio, após uma dose única de pembrolizumabe.
t½ foi baseado em análise não compartimental e relatado para participantes nas Partes A e A1.
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Ciclo 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas e Dias 8, 15 e 22 (Ciclo 1 = 28 dias)
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Área sob a curva de concentração-tempo de pembrolizumabe do tempo 0 ao dia 21 (AUC 0-21) em participantes com tumor sólido (parte A2)
Prazo: Ciclo 1: Dia 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas; Dia 5, Dia 8: pré e pós-dose; Dia 15 (Ciclo = 21 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de AUC0-21.
AUC0-21 foi definida como a área sob a curva concentração-tempo de pembrolizumabe desde o tempo zero até o dia 21 do estudo.
A AUC0-21 foi baseada na análise não compartimental e relatada para os participantes na Parte A2.
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Ciclo 1: Dia 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5, 6, 24 e 48 horas; Dia 5, Dia 8: pré e pós-dose; Dia 15 (Ciclo = 21 dias)
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Área sob a curva de concentração-tempo de pembrolizumabe do dia 21 ao dia 42 (AUC21-42) em participantes com tumores sólidos (parte A2)
Prazo: Ciclo 1: Dia 21; Ciclo 2: Dia 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5 e 24 horas, Dia 3, Dia 8, Dia 15 (Ciclo = 21 dias)
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Amostras de sangue foram coletadas em intervalos especificados para a determinação de AUC21-42.
AUC21-42 foi definida como a área sob a curva de concentração-tempo de pembrolizumabe desde o Dia 21 do Estudo (final do Ciclo 1) até o Dia 42 do Estudo (final do Ciclo 2).
A AUC21-42 foi baseada na análise não compartimental e relatada para os participantes na Parte A2.
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Ciclo 1: Dia 21; Ciclo 2: Dia 1: Pré-dose, pós-dose em 0,5 e 24 horas, Dia 3, Dia 8, Dia 15 (Ciclo = 21 dias)
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Concentração Plasmática Mais Baixa (Cvale) de Pembrolizumabe em Participantes de Tumores Sólidos (Partes A, A1 e A2)
Prazo: Partes A e A1: pré-dose nos ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (ciclo=14 dias); Coortes A2: pré-dose nos ciclos 2, 3, 5, 7, 9, 11 (ciclo=21 dias)
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Amostras pré-dose foram coletadas 24 horas antes da infusão de pembrolizumabe em intervalos especificados para a determinação de Cvale.
Cvale foi definido como a menor concentração de pembrolizumabe alcançada antes da administração da próxima dose.
Cvale foi relatado para cada braço da Parte A de acordo com o ciclo e o tempo nominal após a primeira dose (Dia).
Resultados para cada ciclo relatados para braços com N>1 naquele ponto de tempo.
Os dados completos para participantes com melanoma (Partes B e D) e NSCLC (Partes C e F) são apresentados separadamente e não estão incluídos aqui.
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Partes A e A1: pré-dose nos ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (ciclo=14 dias); Coortes A2: pré-dose nos ciclos 2, 3, 5, 7, 9, 11 (ciclo=21 dias)
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Ctrough de Pembrolizumabe em Participantes com Melanoma (Partes B e D)
Prazo: Braços da Parte B tratados a cada 3 semanas: pré-dose nos ciclos 2,5,9,13,17,25,33 (ciclo=21 dias); Parte B tratada a cada 2 semanas: pré-dose nos ciclos 2,3,7,13,19,25,31,37 (ciclo=14 dias); Parte D: pré-dose nos ciclos 2,3,6,8,12,16,24,32 (ciclo=21 dias)
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Amostras pré-dose foram coletadas 24 horas antes da infusão de pembrolizumabe em intervalos especificados para a determinação de Cvale.
Cvale foi definido como a menor concentração de pembrolizumabe alcançada antes da administração da próxima dose.
Para fins da análise Cvale, as amostras foram coletadas e analisadas separadamente para cada coorte de inscrição das Partes B e D, e Cvale foi relatado para cada coorte de acordo com o ciclo e o tempo nominal após a primeira dose (Dia).
Resultados para cada ciclo relatados para braços com N>1 naquele ponto de tempo.
Dados de Cvale para tumor sólido (Parte A) e NSCLC (Partes C e F) participantes são apresentados separadamente e não estão incluídos aqui.
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Braços da Parte B tratados a cada 3 semanas: pré-dose nos ciclos 2,5,9,13,17,25,33 (ciclo=21 dias); Parte B tratada a cada 2 semanas: pré-dose nos ciclos 2,3,7,13,19,25,31,37 (ciclo=14 dias); Parte D: pré-dose nos ciclos 2,3,6,8,12,16,24,32 (ciclo=21 dias)
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Cvaso de Pembrolizumabe em Participantes de NSCLC (Partes C e F)
Prazo: Parte C: pré-dose nos ciclos 2,5,9,13,17,21 (ciclo=21 dias); Parte F tratada a cada 3 semanas: pré-dose nos ciclos 2,3,6,8,12,14,16,24,32 (ciclo=21 dias); Parte F tratada a cada 2 semanas: pré-dose nos ciclos 2,3,6,7,8,9,12,16,18,24,32,36,40,48 (ciclo = 14 dias)
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Amostras pré-dose foram coletadas 24 horas antes da infusão de pembrolizumabe em intervalos especificados para a determinação de Cvale.
Cvale foi definido como a menor concentração alcançada pelo pembrolizumabe antes da próxima dose ser administrada.
Para fins da análise Cvale, as amostras foram coletadas e analisadas separadamente para cada coorte de inscrição da Parte C e F, e Cvale foi relatado para cada coorte de acordo com o ciclo e o tempo nominal após a primeira dose (Dia).
Resultados para cada ciclo relatados para braços com N>1 naquele ponto de tempo.
Os dados Ctrough para tumor sólido (Parte A) e melanoma (Partes B e D) dos participantes são apresentados separadamente e não estão incluídos aqui.
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Parte C: pré-dose nos ciclos 2,5,9,13,17,21 (ciclo=21 dias); Parte F tratada a cada 3 semanas: pré-dose nos ciclos 2,3,6,8,12,14,16,24,32 (ciclo=21 dias); Parte F tratada a cada 2 semanas: pré-dose nos ciclos 2,3,6,7,8,9,12,16,18,24,32,36,40,48 (ciclo = 14 dias)
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Alteração máxima desde a linha de base (CFB) no tamanho do tumor avaliado pelo IRC por RECIST 1.1 de acordo com o status de expressão imuno-histoquímica (IHC) do ligante de morte programada 1 (PD-L1) em participantes de melanoma expostos a ipilimumabe (Ipi) e ingênuos a Ipi (partes B) Mais D)
Prazo: Linha de base, última avaliação disponível do tumor (até aproximadamente 53 meses até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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A alteração percentual da linha de base no tamanho do tumor com base no IRC por RECIST 1.1 foi relatada de acordo com o status PD-L1 em participantes de melanoma Ipi-Exposed e Ipi-Naïve.
O status de PD-L1 do tumor foi medido pelo escore de proporção do tumor (TPS), que era a porcentagem de células tumorais identificadas usando análise de IHC que expressava PD-L1.
Tumores com ≥1% de coloração positiva para PD-L1 foram considerados positivos.
A alteração máxima do tumor foi definida como a variação percentual do menor tamanho do tumor pós-linha de base do participante em relação à linha de base.
O número de participantes em uma variação percentual da faixa de linha de base foi relatado categoricamente de acordo com o status PD-L1 (PD-L1-Positivo, PD-L1 Negativo, Status PD-L1 Desconhecido).
A alteração percentual negativa dos valores basais indica redução do tamanho do tumor, com a maior redução possível indicada como "≤ -30%".
Conforme especificado pelo protocolo, esta análise dos participantes com melanoma foi realizada de acordo com a exposição ao ipilimumabe (Ipi-Exposed e Ipi-Naïve).
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Linha de base, última avaliação disponível do tumor (até aproximadamente 53 meses até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Alteração máxima da linha de base (CFB) no tamanho do tumor avaliado pelo IRC por RECIST 1.1 de acordo com o status de expressão PD-L1 IHC em participantes de NSCLC ingênuos e tratados anteriormente (Partes C mais F)
Prazo: Linha de base, última avaliação disponível do tumor (até aproximadamente 53 meses até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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A porcentagem de CFB no tamanho do tumor com base no IRC por RECIST 1.1 foi relatada de acordo com o status de PD-L1 em participantes de NSCLC não tratados anteriormente e virgens de tratamento.
O status do tumor PD-L1 foi medido por TPS, que era a porcentagem de células tumorais identificadas usando análise IHC que expressava PD-L1, como segue: TPS ≥50% = tumor fortemente positivo, TPS de 1%-49% = tumor fracamente positivo , TPS <1% = tumor considerado negativo ou TPS desconhecido.
A alteração máxima do tumor para um participante foi definida como a alteração percentual do menor tamanho do tumor pós-linha de base do participante em relação à linha de base.
O número de participantes em uma faixa percentual de CFB foi relatado categoricamente de acordo com o status PD-L1 (TPS ≥50%, TPS = 1-49%, TPS <1%, TPS desconhecido).
Valores percentuais negativos de CFB indicam redução do tamanho do tumor, com a maior redução possível indicada como "≤ -30%".
Conforme especificado pelo protocolo, a análise dos participantes do NSCLC foi realizada de acordo com a exposição prévia ao tratamento (naive e tratados anteriormente).
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Linha de base, última avaliação disponível do tumor (até aproximadamente 53 meses até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Taxa de Controle da Doença (DCR) de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pelo IRO em participantes com melanoma (partes B e D)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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DCR foi definido como a porcentagem de participantes que tiveram CR (desaparecimento de todas as lesões-alvo), PR (pelo menos 30% de redução na soma dos diâmetros das lesões-alvo) ou doença estável (DP: nenhuma redução suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para doença progressiva [PD: pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo e um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
Também foi considerado DP o aparecimento de uma ou mais novas lesões]).
A porcentagem de participantes que apresentaram um CR, PR ou SD confirmado de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado por IRO foi relatada como o DCR para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Duração da resposta (DOR) de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pelo IRO em participantes com melanoma (partes B e D)
Prazo: Desde o momento da primeira evidência documentada de CR ou PR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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Para participantes que demonstraram um CR confirmado (desaparecimento de todas as lesões-alvo) ou PR (pelo menos 30% de diminuição na soma dos diâmetros das lesões-alvo) de acordo com RECIST 1.1, DOR foi definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um CR ou PR até doença progressiva (DP) ou morte.
O DOR para participantes que não progrediram ou morreram no momento da análise foi censurado na data de sua última avaliação do tumor.
De acordo com o RECIST 1.1, a DP foi definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo.
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve ter demonstrado um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
O surgimento de uma ou mais novas lesões também foi considerado DP.
As avaliações de DOR foram baseadas em IRO com confirmação.
O DOR de acordo com RECIST 1.1 para todos os participantes que tiveram uma CR ou PR confirmada foi relatado para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Desde o momento da primeira evidência documentada de CR ou PR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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Sobrevivência livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pela IRO em participantes com melanoma (partes B mais D)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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A PFS foi definida como o tempo desde a randomização até a primeira DP documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
De acordo com RECIST 1.1, PD foi definido como aumento ≥20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo.
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve ter demonstrado um aumento absoluto de ≥5 mm.
O surgimento de uma ou mais novas lesões também foi considerado DP.
PFS de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado por IRO foi relatado para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Sobrevivência geral (OS) em participantes com melanoma (Partes B + D)
Prazo: Até aproximadamente 91 meses (até a data limite do banco de dados final de 05 de novembro de 2018)
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OS foi definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
Os participantes sem morte documentada no momento da análise final deveriam ser censurados na data do último acompanhamento.
OS foi relatado para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 91 meses (até a data limite do banco de dados final de 05 de novembro de 2018)
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DCR de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes com melanoma (partes B mais D)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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O DCR de acordo com o irRC foi definido como a porcentagem de participantes que tiveram um irCR (desaparecimento completo de todas as lesões tumorais, mensuráveis ou não, e sem novas lesões), irPR (diminuição no SPD de ≥50% por uma avaliação consecutiva ≥4 semanas após primeira documentação), ou SD (nem encolhimento suficiente para se qualificar para irPR nem aumento suficiente para se qualificar para PD [pelo menos um aumento de 25% no SPD em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) com confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva não inferior a 4 semanas a partir dos dados documentados pela primeira vez]).
A porcentagem de participantes que apresentaram um CR, PR ou SD confirmado de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador foi relatada como o DCR para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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DOR de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes com melanoma (partes B mais D)
Prazo: Desde o momento da primeira evidência documentada de iCR ou iPR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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Para participantes que demonstraram um irCR confirmado (desaparecimento completo de todas as lesões tumorais mensuráveis ou não, e sem novas lesões) ou irPR (diminuição no SPD de ≥50% por uma avaliação consecutiva ≥4 semanas após a primeira documentação) de acordo com irRC, DOR foi definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um irCR ou irPR até PD ou morte.
O DOR para participantes que não progrediram ou morreram no momento da análise foi censurado na data de sua última avaliação do tumor.
De acordo com o irRC, a DP foi definida como um aumento de pelo menos 25% no SPD em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) com confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva não inferior a 4 semanas a partir dos dados documentados pela primeira vez.
O DOR de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador para todos os participantes que experimentaram um irCR ou irPR confirmado foi relatado para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Desde o momento da primeira evidência documentada de iCR ou iPR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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PFS de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes com melanoma (partes B mais D)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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A PFS foi definida como o tempo desde a randomização até a primeira DP documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
De acordo com o irRC, a DP foi definida como um aumento de pelo menos 25% no SPD em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) com confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva não inferior a 4 semanas a partir dos dados documentados pela primeira vez.
PFS de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador foi relatado para cada braço de dose de melanoma (Partes B mais D).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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DCR de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo IRC em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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DCR foi definido como a porcentagem de participantes que tiveram um CR (desaparecimento de todas as lesões-alvo), PR (pelo menos uma redução de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo) ou SD (nem encolhimento suficiente para se qualificar para PR nem suficiente aumento para se qualificar para doença progressiva [PD: pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo e um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
Também foi considerado DP o aparecimento de uma ou mais novas lesões]).
A porcentagem de participantes que experimentaram um CR, PR ou SD confirmado de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo IRC foi relatada como o DCR para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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DOR de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo IRC em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Desde o momento da primeira evidência documentada de CR ou PR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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Para participantes que demonstraram um CR confirmado (desaparecimento de todas as lesões-alvo) ou PR (pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo) de acordo com RECIST 1.1, DOR foi definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um CR ou PR até DP ou morte.
O DOR para participantes que não progrediram ou morreram no momento da análise foi censurado na data de sua última avaliação do tumor.
De acordo com o RECIST 1.1, a DP foi definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo.
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve ter demonstrado um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
O surgimento de uma ou mais novas lesões também foi considerado DP.
As avaliações de DOR foram baseadas no IRC com confirmação.
O DOR de acordo com RECIST 1.1 para todos os participantes que tiveram uma CR ou PR confirmada foi relatado para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Desde o momento da primeira evidência documentada de CR ou PR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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PFS de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo IRC em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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A PFS foi definida como o tempo desde a randomização até a primeira DP documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
De acordo com RECIST 1.1, PD foi definido como aumento ≥20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo.
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve ter demonstrado um aumento absoluto de ≥5 mm.
O surgimento de uma ou mais novas lesões também foi considerado DP.
PFS de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo IRC foi relatado para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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OS em participantes NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Até aproximadamente 91 meses (até a data limite do banco de dados final de 05 de novembro de 2018)
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OS foi definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
Os participantes sem morte documentada no momento da análise final deveriam ser censurados na data do último acompanhamento.
OS foi relatado para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 91 meses (até a data limite do banco de dados final de 05 de novembro de 2018)
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DCR de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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O DCR de acordo com o irRC foi definido como a porcentagem de participantes que tiveram um irCR (desaparecimento completo de todas as lesões tumorais, mensuráveis ou não, e sem novas lesões), irPR (diminuição no SPD de ≥50% por uma avaliação consecutiva ≥4 semanas após primeira documentação), ou SD (nem encolhimento suficiente para se qualificar para irPR nem aumento suficiente para se qualificar para PD [pelo menos um aumento de 25% no SPD em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) com confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva não inferior a 4 semanas a partir dos dados documentados pela primeira vez]).
A porcentagem de participantes que experimentaram um CR, PR ou SD confirmado de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador foi relatada como o DCR para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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DOR de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Desde o momento da primeira evidência documentada de iCR ou iPR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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Para participantes que demonstraram um irCR confirmado (desaparecimento completo de todas as lesões tumorais mensuráveis ou não, e sem novas lesões) ou irPR (diminuição no SPD de ≥50% por uma avaliação consecutiva ≥4 semanas após a primeira documentação) de acordo com irRC, DOR foi definido como o tempo desde a primeira evidência documentada de um irCR ou irPR até PD ou morte.
O DOR para participantes que não progrediram ou morreram no momento da análise foi censurado na data de sua última avaliação do tumor.
De acordo com o irRC, a DP foi definida como um aumento de pelo menos 25% no SPD em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) com confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva não inferior a 4 semanas a partir dos dados documentados pela primeira vez.
O DOR de acordo com o irRC conforme avaliado pelo investigador para todos os participantes que experimentaram um irCR ou irPR confirmado foi relatado para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Desde o momento da primeira evidência documentada de iCR ou iPR até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015 (até aproximadamente 53 meses)
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PFS de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador em participantes de NSCLC (partes C mais F)
Prazo: Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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A PFS foi definida como o tempo desde a randomização até a primeira DP documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
De acordo com o irRC, a DP foi definida como um aumento de pelo menos 25% no SPD em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) com confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva não inferior a 4 semanas a partir dos dados documentados pela primeira vez.
PFS de acordo com irRC conforme avaliado pelo investigador foi relatado para cada braço de dose de NSCLC (Partes C mais F).
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Até aproximadamente 53 meses (até a data limite do banco de dados provisório de 18 de setembro de 2015)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
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Publicações Gerais
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1). pii: e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ, Gangadhar TC, Patnaik A, Dronca R, Zarour H, Joseph RW, Boasberg P, Chmielowski B, Mateus C, Postow MA, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Li XN, Iannone R, Ebbinghaus SW, Kang SP, Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2. Epub 2014 Jul 15.
- Patnaik A, Kang SP, Rasco D, Papadopoulos KP, Elassaiss-Schaap J, Beeram M, Drengler R, Chen C, Smith L, Espino G, Gergich K, Delgado L, Daud A, Lindia JA, Li XN, Pierce RH, Yearley JH, Wu D, Laterza O, Lehnert M, Iannone R, Tolcher AW. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2607. Epub 2015 May 14.
- Chatterjee M, Turner DC, Felip E, Lena H, Cappuzzo F, Horn L, Garon EB, Hui R, Arkenau HT, Gubens MA, Hellmann MD, Dong D, Li C, Mayawala K, Freshwater T, Ahamadi M, Stone J, Lubiniecki GM, Zhang J, Im E, De Alwis DP, Kondic AG, Flotten O. Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1291-8. doi: 10.1093/annonc/mdw174. Epub 2016 Apr 26.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Carlino MS, Mitchell TC, Hersey P, Schachter J, Long GV, Hodi FS, Wolchok JD, Arance A, Grob JJ, Joshua AM, Weber JS, Mortier L, Jensen E, Diede SJ, Moreno BH, Ribas A. Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:391-402. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.013. Epub 2021 Sep 25.
- Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
- Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum In: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Felip E, Goldman JW, Scalzo C, Jensen E, Kush DA, Hui R. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527. doi: 10.1200/JCO.19.00934. Epub 2019 Jun 2.
- Leighl NB, Hellmann MD, Hui R, Carcereny E, Felip E, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Lubiniecki GM, Zhang J, Piperdi B, Garon EB. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study. Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30500-9. Epub 2019 Mar 12.
- Wang M, Chen C, Jemielita T, Anderson J, Li XN, Hu C, Kang SP, Ibrahim N, Ebbinghaus S. Are tumor size changes predictive of survival for checkpoint blockade based immunotherapy in metastatic melanoma? J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):39. doi: 10.1186/s40425-019-0513-4.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph R, Weber JS, Dronca R, Mitchell TC, Patnaik A, Zarour HM, Joshua AM, Zhao Q, Jensen E, Ahsan S, Ibrahim N, Ribas A. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
- Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
- Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, Hwu WJ, Wolchok JD, Joshua AM, Ribas A, Hodi FS, Hamid O, Robert C, Daud A, Dronca R, Hersey P, Weber JS, Patnaik A, de Alwis DP, Perrone A, Zhang J, Kang SP, Ebbinghaus S, Anderson KM, Gangadhar TC. Baseline Tumor Size Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Patients with Melanoma Treated with Pembrolizumab. Clin Cancer Res. 2018 Oct 15;24(20):4960-4967. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2386. Epub 2018 Apr 23. Erratum In: Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6098.
- Brogden KA, Parashar D, Hallier AR, Braun T, Qian F, Rizvi NA, Bossler AD, Milhem MM, Chan TA, Abbasi T, Vali S. Genomics of NSCLC patients both affirm PD-L1 expression and predict their clinical responses to anti-PD-1 immunotherapy. BMC Cancer. 2018 Feb 27;18(1):225. doi: 10.1186/s12885-018-4134-y. Erratum In: BMC Cancer. 2018 Apr 12;18(1):413.
- Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6270. Epub 2017 Dec 28.
- Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, Veruttipong D, Goldman JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):895-903. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30380-7. Epub 2017 May 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):e371.
- Hui R, Garon EB, Goldman JW, Leighl NB, Hellmann MD, Patnaik A, Gandhi L, Eder JP, Ahn MJ, Horn L, Felip E, Carcereny E, Rangwala R, Lubiniecki GM, Zhang J, Emancipator K, Roach C, Rizvi NA. Pembrolizumab as first-line therapy for patients with PD-L1-positive advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):874-881. doi: 10.1093/annonc/mdx008.
- Daud AI, Wolchok JD, Robert C, Hwu WJ, Weber JS, Ribas A, Hodi FS, Joshua AM, Kefford R, Hersey P, Joseph R, Gangadhar TC, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Roach C, Toland G, Lunceford JK, Li XN, Emancipator K, Dolled-Filhart M, Kang SP, Ebbinghaus S, Hamid O. Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4102-4109. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2477. Epub 2016 Oct 31.
- Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Zarour H, Chmielowski B, Lawrence DP, Algazi A, Rizvi NA, Hoffner B, Mateus C, Gergich K, Lindia JA, Giannotti M, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP, Robert C. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1600-9. doi: 10.1001/jama.2016.4059. Erratum In: JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2472.
- Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Weber JS, Daud A, Hamid O, Patnaik A, Ribas A, Robert C, Gangadhar TC, Joshua AM, Hersey P, Dronca R, Joseph R, Hille D, Xue D, Li XN, Kang SP, Ebbinghaus S, Perrone A, Wolchok JD. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.0391. Epub 2016 Mar 7.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44. doi: 10.1056/NEJMoa1305133. Epub 2013 Jun 2. Erratum In: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
4 de março de 2011
Conclusão Primária (Real)
5 de novembro de 2018
Conclusão do estudo (Real)
11 de dezembro de 2018
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
10 de fevereiro de 2011
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
14 de fevereiro de 2011
Primeira postagem (Estimativa)
15 de fevereiro de 2011
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
13 de dezembro de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
22 de novembro de 2019
Última verificação
1 de novembro de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Respiratórias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças pulmonares
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Carcinoma Broncogênico
- Neoplasias Brônquicas
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma pulmonar de células não pequenas
- Carcinoma
- Melanoma
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Pembrolizumabe
Outros números de identificação do estudo
- P07990 (Outro identificador: Merck)
- MK-3475-001 (Outro identificador: Merck Protocol Number)
- 2011-002371-42 (Número EudraCT)
- KEYNOTE-001 (Outro identificador: Merck)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Sim
Descrição do plano IPD
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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