Studie pembrolizumabu (MK-3475) u účastníků s progresivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem, melanomem nebo nemalobuněčným karcinomem plic (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)
22. listopadu 2019 aktualizováno: Merck Sharp & Dohme LLC
Studie fáze I jednočinného pembrolizumabu (MK-3475) u pacientů s progresivním lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem, melanomem a nemalobuněčným karcinomem plic (KEYNOTE 001)
Tato studie má 5 částí.
V částech A a A1 bude dávka intravenózního (IV) pembrolizumabu (MK-3475) zvýšena z 1 na 10 mg/kg, aby se určila maximální tolerovaná dávka (MTD) a doporučená dávka fáze 2 (RP2D) pro účastníky s histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jakéhokoli typu karcinomu nebo melanomu (MEL) vyhodnocením toxicity limitující dávku (DLT).
Po dokončení eskalace dávky budou do části A2 zařazeni další pacienti, aby se dále definovaly farmakokinetické charakteristiky.
Část B studie bude zkoumat bezpečnost, snášenlivost a účinnost pembrolizumabu (2 mg/kg a 10 mg/kg) u účastníků s pokročilým nebo metastatickým MEL a porovnává dávkování každé 2 týdny (Q2W) s dávkováním každé 3 týdny (Q3W ).
Část C studie bude zkoumat bezpečnost, snášenlivost a účinnost pembrolizumabu podávaného v dávce 10 mg/kg Q3W u účastníků s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), který je lokálně pokročilým nebo metastatickým.
Část D studie bude zkoumat nízké a vysoké dávky studovaného léku identifikované v částech A a B (2 mg/kg a 10 mg/kg) podávané Q3W u účastníků s pokročilým nebo metastatickým MEL.
Část E (uzavřená pozměňovacím návrhem 7) byla naplánována ke zkoumání nízkých, středních a vysokých dávek pembrolizumabu v kombinaci se standardní chemoterapií u účastníků s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC.
Část F bude zkoumat nízké a vysoké dávky pembrolizumabu (2 mg/kg a 10 mg/kg) podávané Q2W nebo Q3W u dosud neléčených a dříve léčených účastníků s NSCLC s genovou expresí ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1).
Primární hypotézy jsou následující: že pembrolizumab bude mít přijatelnou bezpečnost a snášenlivost; že pembrolizumab bude vykazovat klinicky významnou míru odpovědi (RR) nebo míru kontroly onemocnění (DCR) u účastníků s melanomem (refrakterním na ipilimumab nebo ne) a NSCLC a že pembrolizumab bude vykazovat klinicky významnější RR u účastníků s rakovinou, jejíž nádory exprimují PD-L1.
Přehled studie
Detailní popis
Podle protokolu se všichni účastníci, kteří dostávali studijní intervenci nebo byli ve sledování přežití, mohli zapsat do rozšířené studie KEYNOTE-587 (NCT03486873), která by umožnila další účast ve studii po uzávěrce primárního data dokončení. Všechna výsledná měření účinnosti kromě přežití (celkové přežití [OS]) tedy měla být sledována až do ukončení prozatímní databáze 18. září 2018 a primární analýzy bezpečnosti (kromě analýzy DLT) a celkové přežití měly následovat až do data primárního dokončení studie (konečná uzávěrka databáze 5. listopadu 2018).
Pět účastníků neukončilo hodnocení konce studie do uzávěrky primárního data ukončení a následně byli sledováni až do data ukončení studie (11. prosince 2018). U těchto 5 chybí hodnocení konce léčby a konce studie a stav byl ke konečnému datu primárního dokončení označen jako neznámý. Podle protokolu nebudou jakékoli bezpečnostní informace po uzávěrce primárního data dokončení (konečná uzávěrka databáze 5. listopadu 2018) zahrnuty do bezpečnostní analýzy, ale vyšetřovatel je nahlásí sponzorovi prostřednictvím formuláře pro komunikaci se sponzorem a zaeviduje je. v elektronickém Trial Master File.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
1260
Fáze
- Fáze 1
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení
- V části A: Histologická nebo cytologická diagnóza MEL nebo jakéhokoli typu karcinomu, progresivního metastatického onemocnění nebo progresivního lokálně pokročilého onemocnění, které není vhodné pro lokální léčbu. V částech B a D studie histologické nebo cytologické diagnózy metastatického MEL s progresivním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. V částech C a F histologická nebo cytologická diagnostika NSCLC. V části F1 mohou být způsobilí účastníci s NSCLC stadia IV bez předchozí systémové terapie.
- Selhání zavedených standardních lékařských protirakovinných terapií pro daný typ nádoru nebo nesnášenlivost takové terapie.
- V částech B, C, D nebo F studie musí být MEL nebo NSCLC měřitelné zobrazením.
- V části F studie NSCLC s expresí genu PD-L1.
- Stav výkonnosti 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Přiměřená funkce orgánů.
- Účastnice ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru před podáním studijního léku
- Účastnice ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou antikoncepci od začátku studie, v průběhu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.
- Mužští účastníci ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od první dávky studovaného léku do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
Kritéria vyloučení
- Chemoterapie, radioaktivní nebo biologická léčba rakoviny během 4 týdnů před první dávkou studijní terapie nebo se neobnovila na úroveň Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 nebo lepší z nežádoucích účinků způsobených terapií podanou více než 4 týdny před na první dávku.
- Účast ve studii zkoumaného agens nebo použití hodnoceného zařízení do 30 dnů od podání pembrolizumabu, s výjimkou účastníků ve fázi sledování.
- Jiná forma(y) antineoplastické terapie očekávané během období studie.
- Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
- Zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby, s výjimkou použití inhalačních steroidů.
- Rizikové faktory pro střevní obstrukci nebo perforaci střev (včetně anamnézy akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, abdominální karcinomatózy).
- Anamnéza hematologické malignity, maligního primárního mozkového nádoru, maligního sarkomu nebo jiného maligního primárního solidního nádoru, pokud se po dobu 5 let neprojeví žádné známky tohoto onemocnění.
- Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.
- Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na jinou monoklonální protilátku (mAb).
- Aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo syndromu, které vyžadují systémové steroidy nebo imunosupresiva, kromě vitiliga nebo vyléčeného dětského astmatu/atopie.
- Předchozí léčba jinou látkou proti programované buněčné smrti (PD)-1 nebo dříve zařazená do jakékoli studie s pembrolizumabem.
- Aktivní infekce vyžadující terapii.
- Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo virus hepatitidy C (je zjištěna ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [HCV RNA] (kvalitativní).
- Pravidelné užívání nelegálních drog nebo nedávná historie (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
- Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek.
- Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Solidní nádory: Pembrolizumab 1 mg/kg Q2W (část A)
Během cyklu 1 účastníci dostali dávku 1 mg/kg pembrolizumabu intravenózní (IV) infuzí po dobu 30 minut v den 1 28denního cyklu pro vyhodnocení toxicit a farmakokinetiky omezujících dávku.
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 1 mg/kg každé 2 týdny (Q2W) počínaje cyklem 2.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Solidní nádory: Pembrolizumab 3 mg/kg Q2W (část A)
Během cyklu 1 účastníci dostali dávku 3 mg/kg pembrolizumabu IV infuzí po dobu 30 minut v den 1 28denního cyklu pro vyhodnocení toxicit a farmakokinetiky omezujících dávku.
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 3 mg/kg Q2W počínaje cyklem 2.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Solidní nádory: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (část A+A1)
Během cyklu 1 účastníci dostali dávku 10 mg/kg pembrolizumabu IV infuzi po dobu 30 minut v den 1 28denního cyklu pro vyhodnocení toxicit a farmakokinetiky omezujících dávku.
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 10 mg/kg Q2W počínaje cyklem 2.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Solidní nádory: titrační kohorta pembrolizumabu 1 Q3W (část A2)
Během cyklu 1 účastníci dostávali titraci dávky pembrolizumabu od 0,005 mg/kg do 0,3 mg/kg až 2,0 mg/kg ve dnech 1, 8 a 22, podávanou jako IV infuze po dobu 30 minut.
Účastníci dostávali 2 mg/kg každé 3 týdny (Q3W) počínaje cyklem 2.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Solidní nádory: titrační kohorta pembrolizumabu 2 Q3W (část A2)
Během cyklu 1 účastníci dostávali titraci dávky pembrolizumabu od 0,02 mg/kg do 0,3 mg/kg až 2,0 mg/kg ve dnech 1, 8 a 22, podávaných jako IV infuze po dobu 30 minut.
Účastníci dostávali 2 mg/kg Q3W počínaje cyklem 2.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Solidní nádory: titrační kohorta pembrolizumabu 3 Q3W (část A2)
Během cyklu 1 účastníci dostávali titraci dávky pembrolizumabu od 0,06 mg/kg do 1,0 mg/kg až 10 mg/kg ve dnech 1, 8 a 22, podávaných jako IV infuze po dobu 30 minut.
Účastníci dostávali 10 mg/kg Q3W počínaje cyklem 2.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MEL: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (část B+D)
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 2 mg/kg Q2W.
Po pozměňovacím návrhu 3 dostali účastníci dávkování Q3W.
Po dodatku 10 byli všichni zbývající a pokračující účastníci léčeni 200 mg fixní dávkou pembrolizumabu IV Q3W na základě analýzy údajů o bezpečnosti a účinnosti.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MEL: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (část B+D)
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 10 mg/kg Q2W.
Po pozměňovacím návrhu 7 dostali účastníci dávkování Q3W.
Po dodatku 10 byli všichni zbývající a pokračující účastníci léčeni 200 mg fixní dávkou pembrolizumabu IV Q3W na základě analýzy údajů o bezpečnosti a účinnosti.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: MEL: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (část B)
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 10 mg/kg Q2W.
Po dodatku 10 byli všichni zbývající a pokračující účastníci léčeni 200 mg fixní dávkou pembrolizumabu IV Q3W na základě analýzy údajů o bezpečnosti a účinnosti.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NSCLC: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (část F)
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 2 mg/kg Q3W.
Po dodatku 10 byli všichni zbývající a pokračující účastníci léčeni 200 mg fixní dávkou pembrolizumabu IV Q3W na základě analýzy údajů o bezpečnosti a účinnosti.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (část C+F)
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 10 mg/kg Q3W.
Po dodatku 10 byli všichni zbývající a pokračující účastníci léčeni 200 mg fixní dávkou pembrolizumabu IV Q3W na základě analýzy údajů o bezpečnosti a účinnosti.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (část F)
Účastníci dostávali pembrolizumab IV v dávce 10 mg/kg Q2W.
Po dodatku 10 byli všichni zbývající a pokračující účastníci léčeni 200 mg fixní dávkou pembrolizumabu IV Q3W na základě analýzy údajů o bezpečnosti a účinnosti.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NSCLC: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (část E – nezařazeno)
Účastníci měli dostávat pembrolizumab IV v dávce 2 mg/kg Q3W.
Do této větve nebyli zapsáni žádní účastníci.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NSCLC: Pembrolizumab 5 mg/kg Q3W (část E – nezařazeno)
Účastníci měli dostávat pembrolizumab IV v dávce 5 mg/kg Q3W.
Do této větve nebyli zapsáni žádní účastníci.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (část E – nezařazeno)
Účastníci měli dostávat pembrolizumab IV v dávce 10 mg/kg Q3W.
Do této větve nebyli zapsáni žádní účastníci.
|
IV infuze po dobu 30 minut v den 1 každého cyklu, podávaná podle výběru dávky nebo randomizace.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků pociťujících toxicitu omezující dávku (DLT) podle Společných terminologických kritérií Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky verze 4.0 (NCI-CTCAE v.4.0) u účastníků se solidními nádory (části A a A1)
Časové okno: Až 28 dní v cyklu 1
|
DLT byly hodnoceny podle NCI-CTCAE v.4.0 během prvního cyklu (28 dní) a byly definovány jako výskyt kterékoli z následujících toxicit, pokud je výzkumník posoudil jako možná, pravděpodobně nebo určitě související s podáváním studovaného léku: Stupeň ( Gr) 4 nehematologická toxicita; hematologická toxicita Gr 4 trvající ≥14 dní; Gr 3 nehematologická toxicita trvající >3 dny navzdory optimální podpůrné péči; jakákoli nehematologická laboratorní hodnota stupně 3, pokud byl k léčbě účastníka vyžadován lékařský zásah, abnormalita vedla k hospitalizaci nebo abnormalita přetrvávala > 1 týden; febrilní neutropenie Gr 3 nebo 4; trombocytopenie <25 000 buněk/mm^3 (pokud je spojena s krvácivou příhodou vyžadující elektivní transfuzi krevních destiček nebo život ohrožující krvácivou příhodou, která vedla k urgentní intervenci a přijetí na jednotku intenzivní péče); nebo Gr 5 toxicita.
Počet účastníků v části A a části A1 s DLT byl hlášen podle obdržené dávky pembrolizumabu.
|
Až 28 dní v cyklu 1
|
|
Počet účastníků, kteří zažili nepříznivou událost (AE)
Časové okno: Až přibližně 91 měsíců (až do konečného data ukončení databáze 5. listopadu 2018)
|
AE byla definována jako jakákoli nepříznivá a nezamýšlená změna ve struktuře, funkci nebo chemii těla dočasně spojená s používáním produktu sponzora, ať už se to považuje za související s používáním produktu či nikoli.
Jakékoli zhoršení (tj. jakákoli klinicky významná nepříznivá změna frekvence a/nebo intenzity) již existujícího stavu, který byl dočasně spojen s používáním sponzorova produktu, byl také AE.
Počet účastníků, kteří zažili AE, byl uveden pro každé rameno.
|
Až přibližně 91 měsíců (až do konečného data ukončení databáze 5. listopadu 2018)
|
|
Celková míra odpovědi (ORR) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST 1.1) podle hodnocení integrované radiologie a onkologie (IRO): Účastníci s melanomem (část B plus D)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
ORR byla definována jako procento účastníků v populaci analýzy, kteří měli potvrzenou úplnou odpověď (CR: vymizení všech lézí) nebo částečnou odpověď (PR: alespoň 30% snížení součtu průměrů [SOD] cílových lézí, přičemž jako referenční hodnota se bere výchozí SOD) podle RECIST 1.1, který byl pro tuto studii upraven tak, aby sledoval maximálně 10 cílových lézí a maximálně 5 cílových lézí na orgán.
Procento účastníků, kteří zaznamenali potvrzenou CR nebo PR podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno pomocí IRO, bylo uvedeno jako ORR pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
ORR podle RECIST 1.1 podle posouzení nezávislého kontrolního výboru (IRC): Účastníci nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) (části C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
ORR byl definován jako procento účastníků v analyzované populaci, kteří měli potvrzenou CR (vymizení všech lézí) nebo PR (alespoň 30% snížení součtu průměrů [SOD] cílových lézí, přičemž se jako referenční hodnota bere výchozí SOD ) podle RECIST 1.1, který byl pro tuto studii upraven tak, aby sledoval maximálně 10 cílových lézí a maximálně 5 cílových lézí na orgán.
Procento účastníků, kteří zažili potvrzenou CR nebo PR podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno IRC, bylo hlášeno jako ORR pro každé rameno s dávkou NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
ORR podle kritérií imunitní odezvy (irRC) podle hodnocení vyšetřovatele u účastníků melanomu (část B plus D)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
ORR byla definována jako procento účastníků v populaci analýzy, kteří měli potvrzenou imunitně podmíněnou kompletní odpověď (irCR: úplné vymizení všech nádorových lézí, ať už měřitelných nebo ne, a žádné nové léze) nebo imunitně podmíněnou částečnou odpověď (irPR: snížení v součtu součinů dvou největších kolmých průměrů (SPD) ≥50 % při následném hodnocení ≥4 týdny po první dokumentaci) podle irRC.
Procento účastníků, kteří zaznamenali potvrzenou irCR nebo irPR podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bylo hlášeno jako ORR pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
ORR Podle irRC, jak bylo posouzeno vyšetřovatelem u účastníků NSCLC (část C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
ORR byla definována jako procento účastníků v analyzované populaci, kteří měli potvrzenou irCR (úplné vymizení všech nádorových lézí, ať už měřitelných nebo ne, a žádné nové léze) nebo irPR (snížení součtu součinů dvou největších kolmých průměrů ( SPD) ≥50 % při následném hodnocení ≥4 týdny po první dokumentaci) podle irRC.
Procento účastníků, kteří zaznamenali potvrzenou irCR nebo irPR podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bylo hlášeno jako ORR pro každé rameno s dávkou NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
Oblast pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od času 0 do dne 28 (AUC 0-28) u pacientů se solidním nádorem (části A a A1)
Časové okno: Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení AUC0-28.
AUC0-28 byla definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od času nula do 28. dne.
AUC0-28 byla založena na nekompartmentální analýze a uvedena pro účastníky v částech A a A1.
|
Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
|
Oblast pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od času 0 do nekonečna (AUC 0-inf) u pacientů se solidním nádorem (části A a A1)
Časové okno: Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení AUC0-inf.
AUC0-inf byla definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od času nula do nekonečna.
AUC0-inf byla založena na nekompartmentální analýze a hlášena pro účastníky v částech A a A1.
|
Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
|
Maximální koncentrace (Cmax) pembrolizumabu u pacientů se solidním nádorem (části A a A1)
Časové okno: Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení Cmax.
Cmax byla definována jako maximální dosažená koncentrace pembrolizumabu.
Cmax byla založena na nekompartmentální analýze a hlášena pro účastníky v částech A a A1.
|
Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
|
Doba do maximální koncentrace (Tmax) pembrolizumabu u pacientů se solidním nádorem (část A a A1)
Časové okno: Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení Tmax.
Tmax byl definován jako čas do dosažení maximální koncentrace pembrolizumabu.
Tmax byla založena na nekompartmentové analýze a hlášena pro účastníky v částech A a A1.
|
Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
|
Terminální poločas (t ½) pembrolizumabu u pacientů se solidním nádorem (části A a A1)
Časové okno: Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení t½.
t½ byl definován jako čas potřebný k vydělení plazmatické koncentrace pembrolizumabu dvěma po dosažení pseudorovnováhy po jedné dávce pembrolizumabu.
t½ bylo založeno na nekompartmentální analýze a hlášeno pro účastníky v částech A a A1.
|
Cyklus 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách a ve dnech 8, 15 a 22 (1. cyklus = 28 dní)
|
|
Oblast pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od času 0 do dne 21 (AUC 0-21) u pacientů se solidním nádorem (část A2)
Časové okno: Cyklus 1: Den 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách; Den 5, Den 8: před a po dávce; 15. den (cyklus = 21 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení AUC0-21.
AUC0-21 byla definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od času nula do 21. dne studie.
AUC0-21 byla založena na nekompartmentální analýze a uvedena pro účastníky v části A2.
|
Cyklus 1: Den 1: Před dávkou, po dávce v 0,5, 6, 24 a 48 hodinách; Den 5, Den 8: před a po dávce; 15. den (cyklus = 21 dní)
|
|
Oblast pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od 21. do 42. dne (AUC21-42) u pacientů se solidním nádorem (část A2)
Časové okno: Cyklus 1: Den 21; Cyklus 2: Den 1: Před dávkou, po dávce v 0,5 a 24 hodinách, Den 3, Den 8, Den 15 (Cyklus = 21 dní)
|
Vzorky krve byly odebírány ve specifikovaných intervalech pro stanovení AUC21-42.
AUC21-42 byla definována jako plocha pod křivkou koncentrace-čas pembrolizumabu od 21. dne studie (konec 1. cyklu) do 42. dne studie (konec 2. cyklu).
AUC21-42 byla založena na nekompartmentální analýze a uvedena pro účastníky v části A2.
|
Cyklus 1: Den 21; Cyklus 2: Den 1: Před dávkou, po dávce v 0,5 a 24 hodinách, Den 3, Den 8, Den 15 (Cyklus = 21 dní)
|
|
Nejnižší plazmatická koncentrace (Ctrough) pembrolizumabu u pacientů se solidním nádorem (části A, A1 a A2)
Časové okno: Části A a AI: předdávkování v cyklech 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (cyklus = 14 dní); Skupiny A2: před dávkou v cyklech 2, 3, 5, 7, 9, 11 (cyklus = 21 dní)
|
Vzorky před dávkou byly odebírány 24 hodin před infuzí pembrolizumabu ve specifikovaných intervalech pro stanovení Ctrough.
Ctrough byla definována jako nejnižší koncentrace pembrolizumabu dosažená před podáním další dávky.
Ctrough byla hlášena pro každé rameno části A podle cyklu a nominálního času po první dávce (den).
Výsledky pro každý cyklus hlášené pro ramena s N>1 v daném časovém bodě.
Ctrough data pro účastníky melanomu (části B a D) a NSCLC (části C a F) jsou uvedeny samostatně a nejsou zde zahrnuty.
|
Části A a AI: předdávkování v cyklech 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (cyklus = 14 dní); Skupiny A2: před dávkou v cyklech 2, 3, 5, 7, 9, 11 (cyklus = 21 dní)
|
|
Ctrough pembrolizumabu u účastníků melanomu (části B a D)
Časové okno: Ramena části B léčená každé 3 týdny: před dávkou v cyklech 2,5,9,13,17,25,33 (cyklus=21 dní); Část B léčená každé 2 týdny: před dávkou v cyklech 2,3,7,13,19,25,31,37 (cyklus=14 dní); Část D: předdávkování v cyklech 2,3,6,8,12,16,24,32 (cyklus=21 dní)
|
Vzorky před dávkou byly odebírány 24 hodin před infuzí pembrolizumabu ve specifikovaných intervalech pro stanovení Ctrough.
Ctrough byla definována jako nejnižší koncentrace pembrolizumabu dosažená před podáním další dávky.
Pro účely analýzy Ctrough byly vzorky odebírány a analyzovány odděleně pro každou skupinu zařazenou do části B a D a Ctrough byla hlášena pro každou kohortu podle cyklu a nominálního času po první dávce (Den).
Výsledky pro každý cyklus hlášené pro ramena s N>1 v daném časovém bodě.
Ctrough data pro účastníky se solidním nádorem (část A) a NSCLC (části C a F) jsou prezentovány samostatně a nejsou zde zahrnuty.
|
Ramena části B léčená každé 3 týdny: před dávkou v cyklech 2,5,9,13,17,25,33 (cyklus=21 dní); Část B léčená každé 2 týdny: před dávkou v cyklech 2,3,7,13,19,25,31,37 (cyklus=14 dní); Část D: předdávkování v cyklech 2,3,6,8,12,16,24,32 (cyklus=21 dní)
|
|
Ctrough pembrolizumabu u účastníků NSCLC (části C a F)
Časové okno: Část C: předdávkování v cyklech 2, 5, 9, 13, 17, 21 (cyklus = 21 dní); Část F léčená každé 3 týdny: před dávkou v cyklech 2, 3, 6, 8, 12, 14, 16, 24, 32 (cyklus = 21 dní); Část F léčená každé 2 týdny: před dávkou v cyklech 2,3,6,7,8,9,12,16,18,24,32,36,40,48 (cyklus=14 dní)
|
Vzorky před dávkou byly odebírány 24 hodin před infuzí pembrolizumabu ve specifikovaných intervalech pro stanovení Ctrough.
Ctrough byla definována jako nejnižší koncentrace dosažená pembrolizumabem před podáním další dávky.
Pro účely analýzy Ctrough byly vzorky odebírány a analyzovány odděleně pro každou skupinu zařazenou do části C a F a Ctrough byla hlášena pro každou kohortu podle cyklu a nominálního času po první dávce (Den).
Výsledky pro každý cyklus hlášené pro ramena s N>1 v daném časovém bodě.
Ctrough data pro účastníky se solidním nádorem (část A) a melanomem (části B a D) jsou uvedeny samostatně a nejsou zde zahrnuty.
|
Část C: předdávkování v cyklech 2, 5, 9, 13, 17, 21 (cyklus = 21 dní); Část F léčená každé 3 týdny: před dávkou v cyklech 2, 3, 6, 8, 12, 14, 16, 24, 32 (cyklus = 21 dní); Část F léčená každé 2 týdny: před dávkou v cyklech 2,3,6,7,8,9,12,16,18,24,32,36,40,48 (cyklus=14 dní)
|
|
Maximální změna velikosti nádoru od výchozí hodnoty (CFB) hodnocená IRC podle RECIST 1.1 podle stavu exprese naprogramované smrti-Ligand 1 (PD-L1) Imunohistochemické (IHC) u účastníků melanomu vystavených ipilimumabu (Ipi) a naivních Ipi (část B plus D)
Časové okno: Výchozí, poslední dostupné hodnocení nádoru (až přibližně 53 měsíců od data uzávěrky prozatímní databáze 18. září 2015)
|
Procentuální změna velikosti nádoru od výchozí hodnoty na základě IRC na RECIST 1.1 byla hlášena podle stavu PD-L1 u účastníků Ipi-exponovaného a Ipi-naivního melanomu.
Stav PD-L1 nádoru byl měřen pomocí skóre podílu nádoru (TPS), což bylo procento nádorových buněk identifikovaných pomocí IHC analýzy, které exprimovaly PD-L1.
Nádory s ≥1 % pozitivním barvením na PD-L1 byly považovány za pozitivní.
Maximální změna nádoru byla definována jako procentuální změna nejmenší velikosti nádoru účastníka po výchozím stavu od výchozí hodnoty.
Počet účastníků v procentuální změně od výchozího rozmezí byl hlášen kategoricky podle stavu PD-L1 (PD-L1-pozitivní, PD-L1 negativní, PD-L1 stav neznámý).
Negativní procentuální změna od výchozích hodnot ukazuje na zmenšení velikosti nádoru, přičemž největší možné snížení je označeno jako "≤ -30 %".
Jak je uvedeno v protokolu, tato analýza účastníků melanomu byla provedena podle expozice ipilimumabu (Ipi-Exposed a Ipi-Naïve).
|
Výchozí, poslední dostupné hodnocení nádoru (až přibližně 53 měsíců od data uzávěrky prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
Maximální změna velikosti nádoru od výchozí hodnoty (CFB) hodnocená IRC podle RECIST 1.1 podle stavu exprese IHC PD-L1 u účastníků předchozí léčby (TRT) – naivních a dříve léčených účastníků NSCLC (část C Plus F)
Časové okno: Výchozí, poslední dostupné hodnocení nádoru (až přibližně 53 měsíců od data uzávěrky prozatímní databáze 18. září 2015)
|
Procento CFB ve velikosti nádoru na základě IRC na RECIST 1.1 bylo hlášeno podle stavu PD-L1 u účastníků bez předchozí léčby a dříve léčených účastníků NSCLC.
Stav PD-L1 nádoru byl měřen pomocí TPS, což bylo procento nádorových buněk identifikovaných pomocí IHC analýzy, které exprimovaly PD-L1, následovně: TPS ≥50 % = nádor silně pozitivní, TPS 1 %-49 % = nádor slabě pozitivní , TPS <1 % = nádor považovaný za negativní nebo TPS neznámý.
Maximální změna nádoru pro účastníka byla definována jako procentuální změna nejmenší velikosti nádoru účastníka po výchozím stavu od výchozí hodnoty.
Počet účastníků v procentuálním rozsahu CFB byl hlášen kategoricky podle stavu PD-L1 (TPS ≥50 %, TPS = 1-49 %, TPS <1 %, TPS neznámý).
Negativní procentuální hodnoty CFB indikují zmenšení velikosti nádoru, přičemž největší možné snížení je označeno jako "≤ -30 %".
Jak je uvedeno v protokolu, analýza účastníků NSCLC byla provedena podle předchozího vystavení léčbě (nenaivní léčba a dříve léčená).
|
Výchozí, poslední dostupné hodnocení nádoru (až přibližně 53 měsíců od data uzávěrky prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
Míra kontroly nemocí (DCR) podle RECIST 1.1 podle posouzení IRO u účastníků melanomu (části B a D)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
DCR byla definována jako procento účastníků, kteří měli CR (vymizení všech cílových lézí), PR (alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí) nebo stabilní onemocnění (SD: ani dostatečné zmenšení, aby se kvalifikovali pro PR ani dostatečné zvýšení ke kvalifikaci pro progresivní onemocnění [PD: alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí a absolutní zvýšení alespoň 5 mm.
Výskyt jedné nebo více nových lézí byl také považován za PD]).
Procento účastníků, kteří zaznamenali potvrzenou CR, PR nebo SD podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno pomocí IRO, bylo uvedeno jako DCR pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
Délka odezvy (DOR) podle RECIST 1.1, jak je posouzeno IRO u účastníků melanomu (části B a D)
Časové okno: Od doby prvního zdokumentovaného důkazu o CR nebo PR přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
Pro účastníky, kteří prokázali potvrzenou CR (vymizení všech cílových lézí) nebo PR (alespoň 30% pokles součtu průměrů cílových lézí) podle RECIST 1.1, byla DOR definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu CR resp. PR až do progresivního onemocnění (PD) nebo smrti.
DOR pro účastníky, kteří v době analýzy neprogredovali nebo nezemřeli, byl cenzurován k datu jejich posledního hodnocení nádoru.
Podle RECIST 1.1 byla PD definována jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí.
Kromě relativního nárůstu o 20 % musí součet vykazovat také absolutní nárůst nejméně o 5 mm.
Výskyt jedné nebo více nových lézí byl také považován za PD.
Hodnocení DOR byla založena na IRO s potvrzením.
DOR podle RECIST 1.1 pro všechny účastníky, kteří prodělali potvrzenou CR nebo PR, byl hlášen pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Od doby prvního zdokumentovaného důkazu o CR nebo PR přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
|
Přežití bez progrese (PFS) podle RECIST 1.1 podle posouzení IRO u účastníků melanomu (část B plus D)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
PFS byla definována jako doba od randomizace do první zdokumentované PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve.
Podle RECIST 1.1 byla PD definována jako ≥20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí.
Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet také vykazovat absolutní zvýšení ≥5 mm.
Výskyt jedné nebo více nových lézí byl také považován za PD.
PFS podle RECIST 1.1 hodnocené pomocí IRO bylo hlášeno pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
Celkové přežití (OS) u účastníků melanomu (část B plus D)
Časové okno: Až přibližně 91 měsíců (až do konečného data ukončení databáze 5. listopadu 2018)
|
OS byl definován jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
Účastníci bez zdokumentovaného úmrtí v době závěrečné analýzy měli být cenzurováni k datu poslední kontroly.
OS bylo hlášeno pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 91 měsíců (až do konečného data ukončení databáze 5. listopadu 2018)
|
|
DCR podle irRC podle posouzení vyšetřovatelem u účastníků melanomu (část B plus D)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
DCR podle irRC bylo definováno jako procento účastníků, kteří měli irCR (úplné vymizení všech nádorových lézí, ať už měřitelných nebo ne, a žádné nové léze), irPR (snížení SPD o ≥50 % při následném hodnocení ≥4 týdny po první dokumentace), nebo SD (ani dostatečné zmenšení pro kvalifikaci pro irPR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro PD [alespoň 25% nárůst SPD ve srovnání s nadirem (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) s potvrzením opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením ne méně než 4 týdny od prvního zdokumentování údajů]).
Procento účastníků, kteří zaznamenali potvrzenou CR, PR nebo SD podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bylo hlášeno jako DCR pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
DOR podle irRC podle posouzení vyšetřovatelem u účastníků melanomu (část B plus D)
Časové okno: Od okamžiku prvního zdokumentovaného důkazu o iCR nebo iPR až do data ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
U účastníků, kteří prokázali potvrzenou irCR (úplné vymizení všech nádorových lézí, ať už měřitelných nebo ne, a žádné nové léze) nebo irPR (pokles SPD o ≥50 % při následném hodnocení ≥4 týdny po první dokumentaci) podle irRC, DOR byla definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu irCR nebo irPR do PD nebo smrti.
DOR pro účastníky, kteří v době analýzy neprogredovali nebo nezemřeli, byl cenzurován k datu jejich posledního hodnocení nádoru.
Podle irRC byla PD definována jako alespoň 25% zvýšení SPD vzhledem k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) s potvrzením opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením ne méně než 4 týdny od prvních zdokumentovaných údajů.
DOR podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím pro všechny účastníky, kteří prodělali potvrzenou irCR nebo irPR, bylo hlášeno pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Od okamžiku prvního zdokumentovaného důkazu o iCR nebo iPR až do data ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
|
PFS podle irRC, jak bylo posouzeno vyšetřovatelem u účastníků melanomu (část B plus D)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
PFS byla definována jako doba od randomizace do první zdokumentované PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve.
Podle irRC byla PD definována jako alespoň 25% zvýšení SPD vzhledem k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) s potvrzením opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením ne méně než 4 týdny od prvních zdokumentovaných údajů.
PFS podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bylo hlášeno pro každé rameno s dávkou melanomu (části B plus D).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
DCR podle RECIST 1.1 podle posouzení IRC u účastníků NSCLC (části C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
DCR byla definována jako procento účastníků, kteří měli CR (vymizení všech cílových lézí), PR (alespoň 30% snížení součtu průměrů cílových lézí) nebo SD (ani dostatečné zmenšení, aby se kvalifikovali pro PR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro progresivní onemocnění [PD: alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí a absolutní zvýšení alespoň 5 mm.
Výskyt jedné nebo více nových lézí byl také považován za PD]).
Procento účastníků, kteří prodělali potvrzenou CR, PR nebo SD podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno IRC, bylo hlášeno jako DCR pro každé dávkové rameno NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
DOR podle RECIST 1.1 podle posouzení IRC u účastníků NSCLC (část C Plus F)
Časové okno: Od doby prvního zdokumentovaného důkazu o CR nebo PR přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
Pro účastníky, kteří prokázali potvrzenou CR (vymizení všech cílových lézí) nebo PR (alespoň 30% pokles součtu průměrů cílových lézí) podle RECIST 1.1, byla DOR definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu CR resp. PR až do PD nebo smrti.
DOR pro účastníky, kteří v době analýzy neprogredovali nebo nezemřeli, byl cenzurován k datu jejich posledního hodnocení nádoru.
Podle RECIST 1.1 byla PD definována jako alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí.
Kromě relativního nárůstu o 20 % musí součet vykazovat také absolutní nárůst nejméně o 5 mm.
Výskyt jedné nebo více nových lézí byl také považován za PD.
Hodnocení DOR byla založena na IRC s potvrzením.
DOR podle RECIST 1.1 pro všechny účastníky, kteří prodělali potvrzenou CR nebo PR, byl hlášen pro každé rameno s dávkou NSCLC (část C plus F).
|
Od doby prvního zdokumentovaného důkazu o CR nebo PR přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
|
PFS podle RECIST 1.1 podle posouzení IRC u účastníků NSCLC (části C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
PFS byla definována jako doba od randomizace do první zdokumentované PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve.
Podle RECIST 1.1 byla PD definována jako ≥20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí.
Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet také vykazovat absolutní zvýšení ≥5 mm.
Výskyt jedné nebo více nových lézí byl také považován za PD.
PFS podle RECIST 1.1, jak bylo hodnoceno IRC, bylo hlášeno pro každé dávkové rameno NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
OS v účastnících NSCLC (části C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 91 měsíců (až do konečného data ukončení databáze 5. listopadu 2018)
|
OS byl definován jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
Účastníci bez zdokumentovaného úmrtí v době závěrečné analýzy měli být cenzurováni k datu poslední kontroly.
OS bylo hlášeno pro každé dávkové rameno NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 91 měsíců (až do konečného data ukončení databáze 5. listopadu 2018)
|
|
DCR podle irRC, jak bylo posouzeno vyšetřovatelem u účastníků NSCLC (část C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
DCR podle irRC bylo definováno jako procento účastníků, kteří měli irCR (úplné vymizení všech nádorových lézí, ať už měřitelných nebo ne, a žádné nové léze), irPR (snížení SPD o ≥50 % při následném hodnocení ≥4 týdny po první dokumentace), nebo SD (ani dostatečné zmenšení pro kvalifikaci pro irPR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro PD [alespoň 25% nárůst SPD ve srovnání s nadirem (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) s potvrzením opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením ne méně než 4 týdny od prvního zdokumentování údajů]).
Procento účastníků, kteří zaznamenali potvrzenou CR, PR nebo SD podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bylo hlášeno jako DCR pro každé rameno s dávkou NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
|
DOR podle irRC podle posouzení vyšetřovatelem u účastníků NSCLC (část C Plus F)
Časové okno: Od okamžiku prvního zdokumentovaného důkazu o iCR nebo iPR až do data ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
U účastníků, kteří prokázali potvrzenou irCR (úplné vymizení všech nádorových lézí, ať už měřitelných nebo ne, a žádné nové léze) nebo irPR (pokles SPD o ≥50 % při následném hodnocení ≥4 týdny po první dokumentaci) podle irRC, DOR byla definována jako doba od prvního zdokumentovaného důkazu irCR nebo irPR do PD nebo smrti.
DOR pro účastníky, kteří v době analýzy neprogredovali nebo nezemřeli, byl cenzurován k datu jejich posledního hodnocení nádoru.
Podle irRC byla PD definována jako alespoň 25% zvýšení SPD vzhledem k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) s potvrzením opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením ne méně než 4 týdny od prvních zdokumentovaných údajů.
DOR podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím pro všechny účastníky, kteří prodělali potvrzenou irCR nebo irPR, bylo hlášeno pro každé rameno s dávkou NSCLC (část C plus F).
|
Od okamžiku prvního zdokumentovaného důkazu o iCR nebo iPR až do data ukončení prozatímní databáze 18. září 2015 (až přibližně 53 měsíců)
|
|
PFS podle irRC, jak bylo posouzeno vyšetřovatelem u účastníků NSCLC (část C Plus F)
Časové okno: Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
PFS byla definována jako doba od randomizace do první zdokumentované PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve.
Podle irRC byla PD definována jako alespoň 25% zvýšení SPD vzhledem k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) s potvrzením opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením ne méně než 4 týdny od prvních zdokumentovaných údajů.
PFS podle irRC, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bylo hlášeno pro každé dávkové rameno NSCLC (části C plus F).
|
Až přibližně 53 měsíců (přes datum ukončení prozatímní databáze 18. září 2015)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1). pii: e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ, Gangadhar TC, Patnaik A, Dronca R, Zarour H, Joseph RW, Boasberg P, Chmielowski B, Mateus C, Postow MA, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Li XN, Iannone R, Ebbinghaus SW, Kang SP, Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2. Epub 2014 Jul 15.
- Patnaik A, Kang SP, Rasco D, Papadopoulos KP, Elassaiss-Schaap J, Beeram M, Drengler R, Chen C, Smith L, Espino G, Gergich K, Delgado L, Daud A, Lindia JA, Li XN, Pierce RH, Yearley JH, Wu D, Laterza O, Lehnert M, Iannone R, Tolcher AW. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2607. Epub 2015 May 14.
- Chatterjee M, Turner DC, Felip E, Lena H, Cappuzzo F, Horn L, Garon EB, Hui R, Arkenau HT, Gubens MA, Hellmann MD, Dong D, Li C, Mayawala K, Freshwater T, Ahamadi M, Stone J, Lubiniecki GM, Zhang J, Im E, De Alwis DP, Kondic AG, Flotten O. Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1291-8. doi: 10.1093/annonc/mdw174. Epub 2016 Apr 26.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Carlino MS, Mitchell TC, Hersey P, Schachter J, Long GV, Hodi FS, Wolchok JD, Arance A, Grob JJ, Joshua AM, Weber JS, Mortier L, Jensen E, Diede SJ, Moreno BH, Ribas A. Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:391-402. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.013. Epub 2021 Sep 25.
- Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
- Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum In: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Felip E, Goldman JW, Scalzo C, Jensen E, Kush DA, Hui R. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527. doi: 10.1200/JCO.19.00934. Epub 2019 Jun 2.
- Leighl NB, Hellmann MD, Hui R, Carcereny E, Felip E, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Lubiniecki GM, Zhang J, Piperdi B, Garon EB. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study. Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30500-9. Epub 2019 Mar 12.
- Wang M, Chen C, Jemielita T, Anderson J, Li XN, Hu C, Kang SP, Ibrahim N, Ebbinghaus S. Are tumor size changes predictive of survival for checkpoint blockade based immunotherapy in metastatic melanoma? J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):39. doi: 10.1186/s40425-019-0513-4.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph R, Weber JS, Dronca R, Mitchell TC, Patnaik A, Zarour HM, Joshua AM, Zhao Q, Jensen E, Ahsan S, Ibrahim N, Ribas A. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
- Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
- Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, Hwu WJ, Wolchok JD, Joshua AM, Ribas A, Hodi FS, Hamid O, Robert C, Daud A, Dronca R, Hersey P, Weber JS, Patnaik A, de Alwis DP, Perrone A, Zhang J, Kang SP, Ebbinghaus S, Anderson KM, Gangadhar TC. Baseline Tumor Size Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Patients with Melanoma Treated with Pembrolizumab. Clin Cancer Res. 2018 Oct 15;24(20):4960-4967. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2386. Epub 2018 Apr 23. Erratum In: Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6098.
- Brogden KA, Parashar D, Hallier AR, Braun T, Qian F, Rizvi NA, Bossler AD, Milhem MM, Chan TA, Abbasi T, Vali S. Genomics of NSCLC patients both affirm PD-L1 expression and predict their clinical responses to anti-PD-1 immunotherapy. BMC Cancer. 2018 Feb 27;18(1):225. doi: 10.1186/s12885-018-4134-y. Erratum In: BMC Cancer. 2018 Apr 12;18(1):413.
- Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6270. Epub 2017 Dec 28.
- Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, Veruttipong D, Goldman JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):895-903. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30380-7. Epub 2017 May 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):e371.
- Hui R, Garon EB, Goldman JW, Leighl NB, Hellmann MD, Patnaik A, Gandhi L, Eder JP, Ahn MJ, Horn L, Felip E, Carcereny E, Rangwala R, Lubiniecki GM, Zhang J, Emancipator K, Roach C, Rizvi NA. Pembrolizumab as first-line therapy for patients with PD-L1-positive advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):874-881. doi: 10.1093/annonc/mdx008.
- Daud AI, Wolchok JD, Robert C, Hwu WJ, Weber JS, Ribas A, Hodi FS, Joshua AM, Kefford R, Hersey P, Joseph R, Gangadhar TC, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Roach C, Toland G, Lunceford JK, Li XN, Emancipator K, Dolled-Filhart M, Kang SP, Ebbinghaus S, Hamid O. Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4102-4109. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2477. Epub 2016 Oct 31.
- Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Zarour H, Chmielowski B, Lawrence DP, Algazi A, Rizvi NA, Hoffner B, Mateus C, Gergich K, Lindia JA, Giannotti M, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP, Robert C. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1600-9. doi: 10.1001/jama.2016.4059. Erratum In: JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2472.
- Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Weber JS, Daud A, Hamid O, Patnaik A, Ribas A, Robert C, Gangadhar TC, Joshua AM, Hersey P, Dronca R, Joseph R, Hille D, Xue D, Li XN, Kang SP, Ebbinghaus S, Perrone A, Wolchok JD. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.0391. Epub 2016 Mar 7.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44. doi: 10.1056/NEJMoa1305133. Epub 2013 Jun 2. Erratum In: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
4. března 2011
Primární dokončení (Aktuální)
5. listopadu 2018
Dokončení studie (Aktuální)
11. prosince 2018
Termíny zápisu do studia
První předloženo
10. února 2011
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
14. února 2011
První zveřejněno (Odhad)
15. února 2011
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
13. prosince 2019
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
22. listopadu 2019
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2019
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci dýchacích cest
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Plicní onemocnění
- Novotvary podle místa
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Novotvary dýchacího traktu
- Novotvary hrudníku
- Karcinom, Bronchogenní
- Bronchiální novotvary
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Neuroendokrinní nádory
- Nevi a melanomy
- Novotvary plic
- Karcinom, nemalobuněčné plíce
- Karcinom
- Melanom
- Antineoplastická činidla
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Pembrolizumab
Další identifikační čísla studie
- P07990 (Jiný identifikátor: Merck)
- MK-3475-001 (Jiný identifikátor: Merck Protocol Number)
- 2011-002371-42 (Číslo EudraCT)
- KEYNOTE-001 (Jiný identifikátor: Merck)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ano
Popis plánu IPD
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Rakovina, solidní nádor
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyZatím nenabíráme
-
Peking Union Medical College HospitalNábor
-
The First Affiliated Hospital of Xiamen UniversityNábor
-
Eikon TherapeuticsSeven and Eight Biopharmaceuticals IncAktivní, ne nábor
-
Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyAktivní, ne náborTumor, SolidSpojené státy
-
University of PennsylvaniaZatím nenabírámeTumor, Solid
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyDokončeno
-
Varian, a Siemens Healthineers CompanyDokončeno
-
University of Wisconsin, MadisonNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH)Ukončeno
Klinické studie na Pembrolizumab
-
Incyte CorporationMerck Sharp & Dohme LLCDokončenoMelanomSpojené státy, Francie, Itálie, Spojené království, Španělsko, Belgie, Izrael, Mexiko, Japonsko, Kanada, Holandsko, Švédsko, Korejská republika, Austrálie, Ruská Federace, Chile, Německo, Polsko, Irsko, Nový Zéland, Dánsko, Švýcarsko, Jižní Afrika
-
University Medical Center GroningenDokončeno
-
Prof. Dr. Matthias PreusserNeznámýPrimární lymfom centrálního nervového systémuRakousko
-
Sichuan UniversityGeneplus-Beijing Co. Ltd.NáborNemalobuněčný karcinom plicČína
-
Chinese University of Hong KongDokončenoAkrální lentiginózní melanomHongkong
-
Yonsei UniversityZatím nenabírámeSlizniční melanom | Akrální melanomKorejská republika
-
Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam...Merck Sharp & Dohme LLC; PTC TherapeuticsNáborKolorektální karcinom | Rakovina endometriaHolandsko
-
Michael BoyiadzisMerck Sharp & Dohme LLCDokončenoAkutní myeloidní leukémieSpojené státy
-
The University of Hong KongMerck Sharp & Dohme LLCNeznámýT-buněčný lymfom | NK-buněčný lymfomHongkong