Исследование пембролизумаба (MK-3475) у участников с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической карциномой, меланомой или немелкоклеточной карциномой легкого (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)
22 ноября 2019 г. обновлено: Merck Sharp & Dohme LLC
Фаза I исследования монотерапии пембролизумабом (MK-3475) у пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической карциномой, меланомой и немелкоклеточным раком легкого (KEYNOTE 001)
Настоящее исследование состоит из 5 частей.
В частях A и A1 доза внутривенного (IV) пембролизумаба (MK-3475) будет увеличена с 1 до 10 мг/кг для определения максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы Фазы 2 (RP2D) для участников с гистологически или цитологически подтвержденный диагноз любого типа карциномы или меланомы (MEL) путем оценки дозолимитирующей токсичности (DLT).
После завершения повышения дозы дополнительные пациенты будут включены в Часть A2 для дальнейшего определения фармакокинетических характеристик.
Часть B исследования будет посвящена изучению безопасности, переносимости и эффективности пембролизумаба (2 мг/кг и 10 мг/кг) у участников с распространенным или метастатическим MEL и сравнению дозирования каждые 2 недели (Q2W) с дозированием каждые 3 недели (Q3W). ).
Часть C исследования посвящена изучению безопасности, переносимости и эффективности пембролизумаба, вводимого в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели у участников с немелкоклеточной карциномой легкого (НМРЛ), которая является местно-распространенной или метастатической.
В части D исследования исследуются низкие и высокие дозы исследуемого препарата, указанного в частях A и B (2 мг/кг и 10 мг/кг), вводимые каждые 3 недели участникам с прогрессирующим или метастатическим MEL.
В части E (закрытой поправкой 7) планировалось исследовать низкие, средние и высокие дозы пембролизумаба в сочетании со стандартной химиотерапией у участников с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ.
В части F будут исследованы низкие и высокие дозы пембролизумаба (2 мг/кг и 10 мг/кг), вводимые каждые 2 или 3 недели у ранее не получавших лечения и ранее получавших лечение участников с НМРЛ с экспрессией гена лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1).
Основные гипотезы следующие: пембролизумаб будет иметь приемлемую безопасность и переносимость; что пембролизумаб будет демонстрировать клинически значимую частоту ответа (RR) или показатель контроля заболевания (DCR) у участников с меланомой (резистентной к ипилимумабу или нет) и НМРЛ, и что пембролизумаб будет демонстрировать более клинически значимый RR у участников с любой формой рака, у которых опухоли экспрессируют PD-L1.
Обзор исследования
Подробное описание
В соответствии с протоколом все участники, получавшие вмешательство в рамках исследования или наблюдавшие за выживаемостью, могли зарегистрироваться в расширенном исследовании KEYNOTE-587 (NCT03486873), что позволило бы продолжить участие в исследовании после окончания первичной даты завершения. Таким образом, все показатели эффективности, кроме выживаемости (общая выживаемость [ОВ]), должны были отслеживаться до предельного значения промежуточной базы данных 18 сентября 2018 г., а также первичный анализ безопасности (за исключением анализа DLT) и общая выживаемость. должны были отслеживаться до Даты Первичного Завершения исследования (окончательная дата окончания базы данных 05 ноября 2018 г.).
Пять участников не прошли окончательную оценку исследования к предельной дате завершения основного исследования, и впоследствии за ними наблюдали до Даты завершения исследования (11 декабря 2018 г.). Для этих 5 отсутствуют оценки завершения лечения и окончания исследования, и статус был отмечен как неизвестный на момент окончания первичной даты завершения. В соответствии с протоколом любая информация о безопасности после истечения основной даты завершения (окончательная дата окончания базы данных 05 ноября 2018 г.) не будет включена в анализ безопасности, но будет сообщена исследователем спонсору через Форму сообщения спонсора и подана. в электронном судебном мастер-файле.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
1260
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения
- В части A: гистологический или цитологический диагноз MEL или любого типа карциномы, прогрессирующего метастатического заболевания или прогрессирующего местно-распространенного заболевания, не поддающегося местной терапии. В частях B и D исследования гистологический или цитологический диагноз метастатического MEL с прогрессирующим местнораспространенным или метастатическим заболеванием. В частях C и F — гистологический или цитологический диагноз НМРЛ. В части F1 могут участвовать участники с НМРЛ стадии IV без предшествующей системной терапии.
- Неэффективность установленных стандартных медицинских противораковых терапий для данного типа опухоли или непереносимость такой терапии.
- В частях B, C, D или F исследования MEL или NSCLC должны быть измерены с помощью визуализации.
- В части F исследования НМРЛ с экспрессией гена PD-L1.
- Состояние эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
- Адекватная функция органов.
- Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность до получения исследуемого препарата.
- Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию с начала исследования, в течение всего исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
- Участники мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
Критерий исключения
- Химиотерапия, радиоактивная или биологическая терапия рака в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии или отсутствие выздоровления по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) степени 1 или лучше после побочных явлений, вызванных терапией, назначенной более чем за 4 недели до до первой дозы.
- Участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства в течение 30 дней после введения пембролизумаба, за исключением участников фазы последующего наблюдения.
- Другие формы противоопухолевой терапии, ожидаемые в течение периода исследования.
- Неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий лечения стероидами, или интерстициальное заболевание легких в анамнезе.
- Медицинское состояние, требующее хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов, за исключением использования ингаляционных стероидов.
- Факторы риска кишечной непроходимости или перфорации кишечника (в том числе острый дивертикулит, интраабдоминальный абсцесс, карциноматоз брюшной полости в анамнезе).
- История гематологического злокачественного новообразования, злокачественной первичной опухоли головного мозга, злокачественной саркомы или другой злокачественной первичной солидной опухоли, если нет признаков этого заболевания в течение 5 лет.
- Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
- Предыдущая тяжелая реакция гиперчувствительности на другое моноклональное антитело (мАт).
- Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание или синдром в анамнезе, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением витилиго или разрешенной детской астмы/атопии.
- Предшествующая терапия другим средством против запрограммированной гибели клеток (PD)-1 или ранее включенное в любое исследование пембролизумаба.
- Активная инфекция, требующая терапии.
- Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В (поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] реактивный) или вирус гепатита С (обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [РНК ВГС] (качественно)).
- Регулярное употребление запрещенных наркотиков или недавняя история (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь).
- Симптоматический асцит или плеврит.
- Участник беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Солидные опухоли: пембролизумаб 1 мг/кг каждые 2 недели (часть A)
В ходе 1-го цикла участники получали пембролизумаб в дозе 1 мг/кг внутривенно (в/в) в течение 30 минут в 1-й день 28-дневного цикла для оценки ограничивающей дозу токсичности и фармакокинетики.
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели (Q2W), начиная со 2-го цикла.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Солидные опухоли: пембролизумаб 3 мг/кг каждые 2 недели (часть A)
Во время цикла 1 участники получали внутривенную инфузию пембролизумаба в дозе 3 мг/кг в течение 30 минут в день 1 28-дневного цикла для оценки ограничивающей дозу токсичности и фармакокинетики.
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели, начиная со 2-го цикла.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Солидные опухоли: пембролизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели (части A+A1)
Во время цикла 1 участники получали внутривенную инфузию пембролизумаба в дозе 10 мг/кг в течение 30 минут в день 1 28-дневного цикла для оценки ограничивающей дозу токсичности и фармакокинетики.
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, начиная со 2-го цикла.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Солидные опухоли: когорта титрования пембролизумаба 1 квартал 3 нед (часть A2)
В ходе 1-го цикла участники получали титрование дозы пембролизумаба с 0,005 мг/кг до 0,3 мг/кг и 2,0 мг/кг в дни 1, 8 и 22 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут.
Участники получали 2 мг/кг каждые 3 недели (Q3W), начиная со 2-го цикла.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Солидные опухоли: когорта титрования пембролизумаба, 2 кв. 3 нед. (часть A2)
В течение цикла 1 участники получали титрование дозы пембролизумаба с 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг и до 2,0 мг/кг в дни 1, 8 и 22, вводя его в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут.
Участники получали 2 мг/кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Солидные опухоли: когорта титрования пембролизумаба, 3 кв. 3 нед. (часть A2)
В ходе 1-го цикла участники получали титрование дозы пембролизумаба с 0,06 мг/кг до 1,0 мг/кг и 10 мг/кг в дни 1, 8 и 22 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут.
Участники получали 10 мг/кг каждые 3 недели, начиная со 2-го цикла.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: MEL: пембролизумаб 2 мг/кг каждые 3 недели (части B+D)
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 2 мг/кг каждые 2 недели.
После Поправки 3 участники получали дозу Q3W.
После Поправки 10 все оставшиеся и продолжающие участие участники получали фиксированную дозу пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели на основании анализа данных по безопасности и эффективности.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: MEL: пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели (части B+D)
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели.
После поправки 7 участники получали дозу Q3W.
После Поправки 10 все оставшиеся и продолжающие участие участники получали фиксированную дозу пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели на основании анализа данных по безопасности и эффективности.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: MEL: пембролизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели (часть B)
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели.
После Поправки 10 все оставшиеся и продолжающие участие участники получали фиксированную дозу пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели на основании анализа данных по безопасности и эффективности.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ: пембролизумаб 2 мг/кг каждые 3 недели (часть F)
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели.
После Поправки 10 все оставшиеся и продолжающие участие участники получали фиксированную дозу пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели на основании анализа данных по безопасности и эффективности.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ: пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели (части C+F)
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели.
После Поправки 10 все оставшиеся и продолжающие участие участники получали фиксированную дозу пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели на основании анализа данных по безопасности и эффективности.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ: пембролизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели (часть F)
Участники получали пембролизумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели.
После Поправки 10 все оставшиеся и продолжающие участие участники получали фиксированную дозу пембролизумаба 200 мг внутривенно каждые 3 недели на основании анализа данных по безопасности и эффективности.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ: пембролизумаб 2 мг/кг каждые 3 недели (часть E — не зарегистрированы)
Участники должны были получать пембролизумаб внутривенно в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели.
В эту группу не было включено ни одного участника.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ: пембролизумаб 5 мг/кг каждые 3 недели (часть E — не зачислено)
Участники должны были получать пембролизумаб внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 3 недели.
В эту группу не было включено ни одного участника.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ: пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели (часть E — не зачислено)
Участники должны были получать пембролизумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели.
В эту группу не было включено ни одного участника.
|
Внутривенное вливание в течение 30 минут в 1-й день каждого цикла в зависимости от выбора дозы или рандомизации.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников, испытывающих дозолимитирующую токсичность (DLT) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака версии 4.0 (NCI-CTCAE v.4.0) у участников с солидными опухолями (части A и A1)
Временное ограничение: До 28 дней в цикле 1
|
DLT оценивали в соответствии с NCI-CTCAE v.4.0 в течение первого цикла (28 дней) и определяли как появление любого из следующих видов токсичности, если исследователь сочтет их возможно, вероятно или определенно связанными с введением исследуемого препарата: Степень ( Гр) 4 негематологическая токсичность; гематологическая токсичность Gr 4 длительностью ≥14 дней; негематологическая токсичность Gr 3, продолжающаяся > 3 дней, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию; любые негематологические лабораторные показатели 3 степени, если для лечения участника требовалось медицинское вмешательство, аномалия привела к госпитализации или аномалия сохранялась более 1 недели; Фебрильная нейтропения 3 или 4 степени тяжести; тромбоцитопения <25 000 клеток/мм^3 (если она связана с кровотечением, требующим планового переливания тромбоцитов, или угрожающим жизни кровотечением, которое привело к срочному вмешательству и госпитализации в отделение интенсивной терапии); или Gr 5 токсичность.
Количество участников в Части A и Части A1 с DLT сообщалось по полученной дозе пембролизумаба.
|
До 28 дней в цикле 1
|
|
Количество участников, которые испытали нежелательное явление (НЯ)
Временное ограничение: Приблизительно до 91 месяца (до конечной даты окончания базы данных 5 ноября 2018 г.)
|
НЯ определялся как любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение структуры, функции или химического состава организма, временно связанное с использованием продукта Спонсора, независимо от того, считается ли оно связанным с использованием продукта.
Любое ухудшение (т. е. любое клинически значимое неблагоприятное изменение частоты и/или интенсивности) ранее существовавшего состояния, которое было временно связано с использованием продукта Спонсора, также считалось НЯ.
Количество участников, которые испытали НЯ, сообщалось для каждой группы.
|
Приблизительно до 91 месяца (до конечной даты окончания базы данных 5 ноября 2018 г.)
|
|
Общая частота ответа (ЧОО) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST 1.1) по оценке комплексной радиологии и онкологии (IRO): участники с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ORR определяли как процент участников в анализируемой популяции, у которых был подтвержден полный ответ (CR: исчезновение всех поражений) или частичный ответ (PR: уменьшение суммы диаметров [SOD] целевых поражений не менее чем на 30 %. принимая в качестве эталона базовый уровень SOD) в соответствии с RECIST 1.1, который был изменен для этого исследования, чтобы отслеживать максимум 10 целевых поражений и максимум 5 целевых поражений на орган.
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный CR или PR в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRO, сообщался как ORR для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
ORR Согласно RECIST 1.1 по оценке независимого экспертного комитета (IRC): участники с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) (части C плюс F)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ORR определяли как процент участников в анализируемой популяции, у которых была подтвержденная CR (исчезновение всех поражений) или PR (уменьшение суммы диаметров [SOD] целевых поражений не менее чем на 30%, принимая в качестве эталона исходную SOD). ) в соответствии с RECIST 1.1, который был изменен для этого исследования, чтобы отслеживать не более 10 целевых поражений и не более 5 целевых поражений на орган.
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный CR или PR в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRC, сообщался как ORR для каждой группы дозирования НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ORR в соответствии с критериями иммунного ответа (irRC), оцененными исследователем у участников с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ORR определяли как процент участников в анализируемой популяции, у которых был подтвержден иммунологический полный ответ (irCR: полное исчезновение всех опухолевых поражений, поддающихся измерению или нет, и отсутствие новых поражений) или иммунологический частичный ответ (irPR: уменьшение в сумме произведений двух наибольших перпендикулярных диаметров (SPD) ≥50% при последовательной оценке ≥4 недель после первого документирования) в соответствии с irRC.
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный irCR или irPR в соответствии с irRC, оцененный исследователем, был указан как ORR для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
ORR По данным irRC, оцененным исследователем у участников НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ORR определяли как процент участников в анализируемой популяции, у которых был подтвержден irCR (полное исчезновение всех опухолевых поражений, поддающихся измерению или нет, и отсутствие новых поражений) или irPR (уменьшение суммы произведений двух наибольших перпендикулярных диаметров ( SPD) ≥50% при последовательной оценке через ≥4 недель после первой документации) в соответствии с irRC.
Процент участников, у которых развился подтвержденный irCR или irPR в соответствии с irRC, оцененный исследователем, был указан как ORR для каждой группы дозы НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени от 0 до 28 дней (AUC 0–28) у участников с солидной опухолью (части A и A1)
Временное ограничение: Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения AUC0-28.
AUC0-28 определяли как площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени от нулевого времени до 28-го дня.
AUC0-28 была основана на некомпартментальном анализе и сообщалась для участников в частях A и A1.
|
Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени от 0 до бесконечности (AUC 0-inf) у участников с солидной опухолью (части A и A1)
Временное ограничение: Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения AUC0-инф.
AUC0-inf определяли как площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени от нуля до бесконечности.
AUC0-inf была основана на некомпартментальном анализе и сообщалась для участников в частях A и A1.
|
Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
|
Максимальная концентрация (Cmax) пембролизумаба у участников с солидной опухолью (части A и A1)
Временное ограничение: Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения Cmax.
Cmax определяли как максимально достигнутую концентрацию пембролизумаба.
Cmax была основана на некомпартментальном анализе и сообщалась для участников в частях A и A1.
|
Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
|
Время достижения максимальной концентрации (Tmax) пембролизумаба у участников с солидной опухолью (части A и A1)
Временное ограничение: Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения Tmax.
Tmax определяли как время до достижения максимальной концентрации пембролизумаба.
Tmax был основан на некомпартментальном анализе и сообщался для участников в частях A и A1.
|
Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
|
Конечный период полувыведения (t ½) пембролизумаба у участников с солидной опухолью (части A и A1)
Временное ограничение: Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения t½.
t½ определяли как время, необходимое для деления концентрации пембролизумаба в плазме на два после достижения псевдоравновесия после однократного приема пембролизумаба.
t½ был основан на некомпартментальном анализе и сообщался для участников в частях A и A1.
|
Цикл 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов и дни 8, 15 и 22 (цикл 1 = 28 дней).
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени от 0 до 21 дня (AUC 0–21) у участников с солидной опухолью (часть A2)
Временное ограничение: Цикл 1: День 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов; День 5, День 8: до и после введения дозы; День 15 (Цикл = 21 день)
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения AUC0-21.
AUC0-21 определяли как площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени от нулевого времени до 21-го дня исследования.
AUC0-21 была основана на некомпартментальном анализе и сообщалась для участников в Части A2.
|
Цикл 1: День 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5, 6, 24 и 48 часов; День 5, День 8: до и после введения дозы; День 15 (Цикл = 21 день)
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени с 21-го по 42-й день (AUC21-42) у участников с солидной опухолью (часть A2)
Временное ограничение: Цикл 1: День 21; Цикл 2: День 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5 и 24 часа, день 3, день 8, день 15 (цикл = 21 день).
|
Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени для определения AUC21-42.
AUC21-42 определяли как площадь под кривой зависимости концентрации пембролизумаба от времени с 21-го дня исследования (конец цикла 1) по 42-й день исследования (конец цикла 2).
AUC21-42 был основан на некомпартментальном анализе и зарегистрирован для участников в Части A2.
|
Цикл 1: День 21; Цикл 2: День 1: до введения дозы, после введения дозы через 0,5 и 24 часа, день 3, день 8, день 15 (цикл = 21 день).
|
|
Самая низкая концентрация в плазме (Ctrough) пембролизумаба у участников с солидной опухолью (части A, A1 и A2)
Временное ограничение: Части A и A1: предварительная доза в циклах 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (цикл = 14 дней); Когорты A2: предварительная доза в циклах 2, 3, 5, 7, 9, 11 (цикл = 21 день)
|
Образцы до введения дозы собирали за 24 часа до инфузии пембролизумаба через определенные промежутки времени для определения Ctrough.
Ctrough определяли как самую низкую концентрацию пембролизумаба, достигаемую перед введением следующей дозы.
Ctrough сообщали для каждой группы части A в соответствии с циклом и номинальным временем после первой дозы (день).
Результаты для каждого цикла представлены для групп с N>1 в этот момент времени.
Данные Ctrough для участников с меланомой (части B и D) и НМРЛ (части C и F) представлены отдельно и здесь не включены.
|
Части A и A1: предварительная доза в циклах 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (цикл = 14 дней); Когорты A2: предварительная доза в циклах 2, 3, 5, 7, 9, 11 (цикл = 21 день)
|
|
Минимальное значение пембролизумаба у участников с меланомой (части B и D)
Временное ограничение: Группы части B, обработанные каждые 3 недели: предварительная доза в циклах 2, 5, 9, 13, 17, 25, 33 (цикл = 21 день); Часть B лечили каждые 2 недели: предварительная доза в циклах 2, 3, 7, 13, 19, 25, 31, 37 (цикл = 14 дней); Часть D: предварительная доза в циклах 2, 3, 6, 8, 12, 16, 24, 32 (цикл = 21 день).
|
Образцы до введения дозы собирали за 24 часа до инфузии пембролизумаба через определенные промежутки времени для определения Ctrough.
Ctrough определяли как самую низкую концентрацию пембролизумаба, достигаемую перед введением следующей дозы.
В целях анализа Ctrough образцы собирали и анализировали отдельно для каждой когорты участников частей B и D, и Ctrough сообщали для каждой когорты в соответствии с циклом и номинальным временем после первой дозы (день).
Результаты для каждого цикла представлены для групп с N>1 в этот момент времени.
Промежуточные данные для участников с солидной опухолью (часть A) и НМРЛ (части C и F) представлены отдельно и здесь не включены.
|
Группы части B, обработанные каждые 3 недели: предварительная доза в циклах 2, 5, 9, 13, 17, 25, 33 (цикл = 21 день); Часть B лечили каждые 2 недели: предварительная доза в циклах 2, 3, 7, 13, 19, 25, 31, 37 (цикл = 14 дней); Часть D: предварительная доза в циклах 2, 3, 6, 8, 12, 16, 24, 32 (цикл = 21 день).
|
|
Минимальный уровень пембролизумаба у участников с НМРЛ (части C и F)
Временное ограничение: Часть C: предварительная доза в циклах 2, 5, 9, 13, 17, 21 (цикл = 21 день); Часть F обрабатывали каждые 3 недели: предварительная доза в циклах 2, 3, 6, 8, 12, 14, 16, 24, 32 (цикл = 21 день); Часть F, лечение каждые 2 недели: предварительная доза в циклах 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 16, 18, 24, 32, 36, 40, 48 (цикл = 14 дней).
|
Образцы до введения дозы собирали за 24 часа до инфузии пембролизумаба через определенные промежутки времени для определения Ctrough.
Ctrough определяли как самую низкую концентрацию, достигаемую пембролизумабом перед введением следующей дозы.
Для целей анализа Ctrough образцы собирали и анализировали отдельно для каждой когорты участников частей C и F, и Ctrough сообщали для каждой когорты в соответствии с циклом и номинальным временем после первой дозы (день).
Результаты для каждого цикла представлены для групп с N>1 в этот момент времени.
Данные Ctrough для участников с солидной опухолью (Часть A) и меланомой (Части B и D) представлены отдельно и здесь не включены.
|
Часть C: предварительная доза в циклах 2, 5, 9, 13, 17, 21 (цикл = 21 день); Часть F обрабатывали каждые 3 недели: предварительная доза в циклах 2, 3, 6, 8, 12, 14, 16, 24, 32 (цикл = 21 день); Часть F, лечение каждые 2 недели: предварительная доза в циклах 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 16, 18, 24, 32, 36, 40, 48 (цикл = 14 дней).
|
|
Максимальное изменение размера опухоли от исходного уровня (CFB), оцененное IRC в соответствии с RECIST 1.1, в соответствии с иммуногистохимическим (IHC) статусом экспрессии запрограммированного лиганда смерти 1 (PD-L1) у участников меланомы, получавших ипилимумаб (Ipi) и не получавших Ipi (Части B Плюс Д)
Временное ограничение: Исходный уровень, последняя доступная оценка опухоли (примерно до 53 месяцев до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным уровнем на основе IRC в соответствии с RECIST 1.1 сообщалось в соответствии со статусом PD-L1 у участников с меланомой, подвергшихся воздействию Ipi и ранее не получавших Ipi.
Статус PD-L1 опухоли измеряли по показателю доли опухоли (TPS), который представлял собой процент опухолевых клеток, идентифицированных с помощью анализа IHC, которые экспрессировали PD-L1.
Опухоли с ≥1% положительным окрашиванием на PD-L1 считались положительными.
Максимальное изменение опухоли определяли как процентное изменение наименьшего размера опухоли участника после исходного уровня от исходного уровня.
Количество участников в процентном изменении от исходного диапазона сообщалось по категориям в соответствии со статусом PD-L1 (PD-L1-положительный, PD-L1-отрицательный, PD-L1-статус неизвестен).
Отрицательное процентное изменение по сравнению с исходными значениями указывает на уменьшение размера опухоли, при этом максимально возможное уменьшение обозначается как «≤ -30%».
Как указано в протоколе, этот анализ участников меланомы был выполнен в соответствии с воздействием ипилимумаба (Ipi-Exposed и Ipi-Naive).
|
Исходный уровень, последняя доступная оценка опухоли (примерно до 53 месяцев до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
Максимальное изменение размера опухоли по сравнению с исходным уровнем (CFB), оцененное IRC в соответствии с RECIST 1.1, в соответствии с состоянием экспрессии IHC PD-L1 у ранее не лечившихся (TRT) и ранее леченных участников НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Исходный уровень, последняя доступная оценка опухоли (примерно до 53 месяцев до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
Процент CFB в размере опухоли на основе IRC в соответствии с RECIST 1.1 сообщался в соответствии со статусом PD-L1 у ранее не леченных и ранее леченных участников НМРЛ.
Статус PD-L1 опухоли измеряли с помощью TPS, который представлял собой процент опухолевых клеток, идентифицированных с помощью анализа IHC, которые экспрессировали PD-L1, следующим образом: TPS ≥50% = опухоль сильно положительная, TPS 1–49% = опухоль слабо положительная. , TPS <1% = опухоль считается отрицательной или TPS неизвестна.
Максимальное изменение опухоли для участника определяли как процентное изменение наименьшего размера опухоли участника после исходного уровня по сравнению с исходным уровнем.
Количество участников в процентном диапазоне CFB сообщалось категорически в соответствии со статусом PD-L1 (TPS ≥50%, TPS = 1-49%, TPS <1%, TPS неизвестно).
Отрицательные процентные значения CFB указывают на уменьшение размера опухоли, при этом максимально возможное уменьшение обозначается как «≤ -30%».
Как указано в протоколе, анализ участников НМРЛ проводился в соответствии с предшествующим лечением (наивное лечение и ранее леченное).
|
Исходный уровень, последняя доступная оценка опухоли (примерно до 53 месяцев до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
Уровень контроля заболевания (DCR) в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRO у участников с меланомой (части B и D)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
DCR определяли как процент участников, которые имели CR (исчезновение всех поражений-мишеней), PR (уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 30%) или стабильное заболевание (SD: ни одно из них не уменьшилось достаточно, чтобы претендовать на PR или достаточное увеличение, чтобы квалифицировать прогрессирующее заболевание [PD: по крайней мере, 20% увеличение суммы диаметров поражений-мишеней и абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм.
Появление одного или нескольких новых поражений также расценивали как БП]).
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный CR, PR или SD в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRO, сообщался как DCR для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
Продолжительность ответа (DOR) в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRO у участников с меланомой (части B и D)
Временное ограничение: С момента первого задокументированного свидетельства CR или PR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (примерно до 53 месяцев)
|
Для участников, которые продемонстрировали подтвержденный CR (исчезновение всех поражений-мишеней) или PR (уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 30 %) в соответствии с RECIST 1.1, DOR определяли как время от первого задокументированного свидетельства CR или PR до прогрессирования заболевания (PD) или смерти.
DOR для участников, которые не прогрессировали или не умерли во время анализа, подвергалась цензуре на дату их последней оценки опухоли.
Согласно RECIST 1.1, PD определяли как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %.
В дополнение к относительному увеличению на 20 % сумма должна также демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм.
Появление одного или нескольких новых поражений также расценивали как БП.
Оценки DOR были основаны на IRO с подтверждением.
DOR в соответствии с RECIST 1.1 для всех участников, которые испытали подтвержденный CR или PR, сообщалось для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
С момента первого задокументированного свидетельства CR или PR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (примерно до 53 месяцев)
|
|
Выживаемость без прогрессирования (PFS) согласно RECIST 1.1, оцененная IRO у участников с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ВБП определяли как время от рандомизации до первого задокументированного БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше.
Согласно RECIST 1.1, PD определяли как увеличение суммы диаметров целевых поражений на ≥20%.
В дополнение к относительному увеличению на 20%, сумма должна также демонстрировать абсолютное увеличение на ≥5 мм.
Появление одного или нескольких новых поражений также расценивали как БП.
ВБП в соответствии с RECIST 1.1, оцененная IRO, была зарегистрирована для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
Общая выживаемость (ОВ) у участников с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Приблизительно до 91 месяца (до конечной даты окончания базы данных 5 ноября 2018 г.)
|
ОВ определяли как время от рандомизации до смерти по любой причине.
Участники без задокументированной смерти на момент окончательного анализа должны были быть подвергнуты цензуре на дату последнего последующего наблюдения.
ОВ сообщали для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 91 месяца (до конечной даты окончания базы данных 5 ноября 2018 г.)
|
|
DCR в соответствии с irRC, оцененным исследователем у участников с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
DCR в соответствии с irRC определяли как процент участников, у которых был irCR (полное исчезновение всех опухолевых поражений, поддающихся измерению или нет, и отсутствие новых поражений), irPR (снижение SPD ≥50% при последовательной оценке ≥4 недель после первая документация) или SD (ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать irPR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD [по крайней мере, 25% увеличение SPD относительно надира (минимальной зарегистрированной опухолевой массы) с подтверждением повторной, последовательной оценкой не менее чем 4 недели с момента первых задокументированных данных]).
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный CR, PR или SD в соответствии с irRC, оцененный исследователем, был указан как DCR для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
DOR в соответствии с irRC, оцененным исследователем у участников с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Со времени первого задокументированного свидетельства iCR или iPR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (приблизительно до 53 месяцев)
|
Для участников, которые продемонстрировали подтвержденный irCR (полное исчезновение всех опухолевых поражений, поддающихся измерению или нет, и отсутствие новых поражений) или irPR (снижение SPD ≥50% при последовательной оценке ≥4 недель после первой документации) в соответствии с irRC, DOR определяли как время от первого задокументированного свидетельства irCR или irPR до болезни Паркинсона или смерти.
DOR для участников, которые не прогрессировали или не умерли во время анализа, подвергалась цензуре на дату их последней оценки опухоли.
Согласно irRC, БП определяли как увеличение СПД не менее чем на 25% по сравнению с надиром (минимальной зарегистрированной опухолевой массой) с подтверждением повторной последовательной оценкой не менее чем через 4 недели после первоначально задокументированных данных.
DOR в соответствии с irRC, оцененный исследователем для всех участников, перенесших подтвержденный irCR или irPR, сообщали для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Со времени первого задокументированного свидетельства iCR или iPR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (приблизительно до 53 месяцев)
|
|
ВБП по данным IRRC, оцененным исследователем у участников с меланомой (части B плюс D)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ВБП определяли как время от рандомизации до первого задокументированного БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше.
Согласно irRC, БП определяли как увеличение СПД не менее чем на 25% по сравнению с надиром (минимальной зарегистрированной опухолевой массой) с подтверждением повторной последовательной оценкой не менее чем через 4 недели после первоначально задокументированных данных.
ВБП в соответствии с irRC, оцененной исследователем, сообщалась для каждой группы дозы меланомы (части B плюс D).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
DCR в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRC у участников с НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
DCR определяли как процент участников, у которых было CR (исчезновение всех поражений-мишеней), PR (уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 30%) или SD (ни достаточное сокращение, чтобы претендовать на PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать как прогрессирующее заболевание [ПД: не менее 20% увеличение суммы диаметров поражений-мишеней и абсолютное увеличение не менее 5 мм.
Появление одного или нескольких новых поражений также расценивали как БП]).
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный CR, PR или SD в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRC, сообщался как DCR для каждой группы дозирования НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
DOR в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRC у участников с НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: С момента первого задокументированного свидетельства CR или PR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (примерно до 53 месяцев)
|
Для участников, которые продемонстрировали подтвержденный CR (исчезновение всех поражений-мишеней) или PR (уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 30 %) в соответствии с RECIST 1.1, DOR определяли как время от первого задокументированного свидетельства CR или PR до ПД или смерти.
DOR для участников, которые не прогрессировали или не умерли во время анализа, подвергалась цензуре на дату их последней оценки опухоли.
Согласно RECIST 1.1, PD определяли как увеличение суммы диаметров пораженных участков не менее чем на 20 %.
В дополнение к относительному увеличению на 20 % сумма должна также демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм.
Появление одного или нескольких новых поражений также расценивали как БП.
Оценки DOR были основаны на IRC с подтверждением.
DOR в соответствии с RECIST 1.1 для всех участников, перенесших подтвержденный CR или PR, сообщали для каждой группы дозы НМРЛ (части C плюс F).
|
С момента первого задокументированного свидетельства CR или PR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (примерно до 53 месяцев)
|
|
ВБП в соответствии с RECIST 1.1 по оценке IRC у участников НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ВБП определяли как время от рандомизации до первого задокументированного БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше.
Согласно RECIST 1.1, PD определяли как увеличение суммы диаметров целевых поражений на ≥20%.
В дополнение к относительному увеличению на 20%, сумма должна также демонстрировать абсолютное увеличение на ≥5 мм.
Появление одного или нескольких новых поражений также расценивали как БП.
ВБП в соответствии с RECIST 1.1, оцененная IRC, сообщалась для каждой дозовой группы НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
ОС у участников НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Приблизительно до 91 месяца (до конечной даты окончания базы данных 5 ноября 2018 г.)
|
ОВ определяли как время от рандомизации до смерти по любой причине.
Участники без задокументированной смерти на момент окончательного анализа должны были быть подвергнуты цензуре на дату последнего последующего наблюдения.
ОВ сообщали для каждой группы дозы НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 91 месяца (до конечной даты окончания базы данных 5 ноября 2018 г.)
|
|
DCR в соответствии с irRC, оцененным исследователем у участников NSCLC (части C Plus F)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
DCR в соответствии с irRC определяли как процент участников, у которых был irCR (полное исчезновение всех опухолевых поражений, поддающихся измерению или нет, и отсутствие новых поражений), irPR (снижение SPD ≥50% при последовательной оценке ≥4 недель после первая документация) или SD (ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать irPR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD [по крайней мере, 25% увеличение SPD относительно надира (минимальной зарегистрированной опухолевой массы) с подтверждением повторной, последовательной оценкой не менее чем 4 недели с момента первых задокументированных данных]).
Процент участников, у которых наблюдался подтвержденный CR, PR или SD в соответствии с irRC, оцененный исследователем, был указан как DCR для каждой группы дозы НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
|
DOR в соответствии с irRC по оценке исследователя у участников с НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Со времени первого задокументированного свидетельства iCR или iPR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (приблизительно до 53 месяцев)
|
Для участников, которые продемонстрировали подтвержденный irCR (полное исчезновение всех опухолевых поражений, поддающихся измерению или нет, и отсутствие новых поражений) или irPR (снижение SPD ≥50% при последовательной оценке ≥4 недель после первой документации) в соответствии с irRC, DOR определяли как время от первого задокументированного свидетельства irCR или irPR до болезни Паркинсона или смерти.
DOR для участников, которые не прогрессировали или не умерли во время анализа, подвергалась цензуре на дату их последней оценки опухоли.
Согласно irRC, БП определяли как увеличение СПД не менее чем на 25% по сравнению с надиром (минимальной зарегистрированной опухолевой массой) с подтверждением повторной последовательной оценкой не менее чем через 4 недели после первоначально задокументированных данных.
DOR в соответствии с irRC, оцененный исследователем для всех участников, перенесших подтвержденный irCR или irPR, сообщали для каждой группы дозы НМРЛ (части C плюс F).
|
Со времени первого задокументированного свидетельства iCR или iPR до предельной даты промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г. (приблизительно до 53 месяцев)
|
|
ВБП по данным IRRC, оцененным исследователем у участников НМРЛ (части C плюс F)
Временное ограничение: Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
ВБП определяли как время от рандомизации до первого задокументированного БП или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше.
Согласно irRC, БП определяли как увеличение СПД не менее чем на 25% по сравнению с надиром (минимальной зарегистрированной опухолевой массой) с подтверждением повторной последовательной оценкой не менее чем через 4 недели после первоначально задокументированных данных.
ВБП в соответствии с irRC, оцененной исследователем, была зарегистрирована для каждой группы дозы НМРЛ (части C плюс F).
|
Приблизительно до 53 месяцев (до даты окончания промежуточной базы данных 18 сентября 2015 г.)
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1). pii: e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ, Gangadhar TC, Patnaik A, Dronca R, Zarour H, Joseph RW, Boasberg P, Chmielowski B, Mateus C, Postow MA, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Li XN, Iannone R, Ebbinghaus SW, Kang SP, Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2. Epub 2014 Jul 15.
- Patnaik A, Kang SP, Rasco D, Papadopoulos KP, Elassaiss-Schaap J, Beeram M, Drengler R, Chen C, Smith L, Espino G, Gergich K, Delgado L, Daud A, Lindia JA, Li XN, Pierce RH, Yearley JH, Wu D, Laterza O, Lehnert M, Iannone R, Tolcher AW. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2607. Epub 2015 May 14.
- Chatterjee M, Turner DC, Felip E, Lena H, Cappuzzo F, Horn L, Garon EB, Hui R, Arkenau HT, Gubens MA, Hellmann MD, Dong D, Li C, Mayawala K, Freshwater T, Ahamadi M, Stone J, Lubiniecki GM, Zhang J, Im E, De Alwis DP, Kondic AG, Flotten O. Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1291-8. doi: 10.1093/annonc/mdw174. Epub 2016 Apr 26.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Carlino MS, Mitchell TC, Hersey P, Schachter J, Long GV, Hodi FS, Wolchok JD, Arance A, Grob JJ, Joshua AM, Weber JS, Mortier L, Jensen E, Diede SJ, Moreno BH, Ribas A. Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:391-402. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.013. Epub 2021 Sep 25.
- Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
- Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum In: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Felip E, Goldman JW, Scalzo C, Jensen E, Kush DA, Hui R. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527. doi: 10.1200/JCO.19.00934. Epub 2019 Jun 2.
- Leighl NB, Hellmann MD, Hui R, Carcereny E, Felip E, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Lubiniecki GM, Zhang J, Piperdi B, Garon EB. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study. Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30500-9. Epub 2019 Mar 12.
- Wang M, Chen C, Jemielita T, Anderson J, Li XN, Hu C, Kang SP, Ibrahim N, Ebbinghaus S. Are tumor size changes predictive of survival for checkpoint blockade based immunotherapy in metastatic melanoma? J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):39. doi: 10.1186/s40425-019-0513-4.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph R, Weber JS, Dronca R, Mitchell TC, Patnaik A, Zarour HM, Joshua AM, Zhao Q, Jensen E, Ahsan S, Ibrahim N, Ribas A. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
- Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
- Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, Hwu WJ, Wolchok JD, Joshua AM, Ribas A, Hodi FS, Hamid O, Robert C, Daud A, Dronca R, Hersey P, Weber JS, Patnaik A, de Alwis DP, Perrone A, Zhang J, Kang SP, Ebbinghaus S, Anderson KM, Gangadhar TC. Baseline Tumor Size Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Patients with Melanoma Treated with Pembrolizumab. Clin Cancer Res. 2018 Oct 15;24(20):4960-4967. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2386. Epub 2018 Apr 23. Erratum In: Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6098.
- Brogden KA, Parashar D, Hallier AR, Braun T, Qian F, Rizvi NA, Bossler AD, Milhem MM, Chan TA, Abbasi T, Vali S. Genomics of NSCLC patients both affirm PD-L1 expression and predict their clinical responses to anti-PD-1 immunotherapy. BMC Cancer. 2018 Feb 27;18(1):225. doi: 10.1186/s12885-018-4134-y. Erratum In: BMC Cancer. 2018 Apr 12;18(1):413.
- Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6270. Epub 2017 Dec 28.
- Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, Veruttipong D, Goldman JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):895-903. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30380-7. Epub 2017 May 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):e371.
- Hui R, Garon EB, Goldman JW, Leighl NB, Hellmann MD, Patnaik A, Gandhi L, Eder JP, Ahn MJ, Horn L, Felip E, Carcereny E, Rangwala R, Lubiniecki GM, Zhang J, Emancipator K, Roach C, Rizvi NA. Pembrolizumab as first-line therapy for patients with PD-L1-positive advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):874-881. doi: 10.1093/annonc/mdx008.
- Daud AI, Wolchok JD, Robert C, Hwu WJ, Weber JS, Ribas A, Hodi FS, Joshua AM, Kefford R, Hersey P, Joseph R, Gangadhar TC, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Roach C, Toland G, Lunceford JK, Li XN, Emancipator K, Dolled-Filhart M, Kang SP, Ebbinghaus S, Hamid O. Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4102-4109. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2477. Epub 2016 Oct 31.
- Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Zarour H, Chmielowski B, Lawrence DP, Algazi A, Rizvi NA, Hoffner B, Mateus C, Gergich K, Lindia JA, Giannotti M, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP, Robert C. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1600-9. doi: 10.1001/jama.2016.4059. Erratum In: JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2472.
- Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Weber JS, Daud A, Hamid O, Patnaik A, Ribas A, Robert C, Gangadhar TC, Joshua AM, Hersey P, Dronca R, Joseph R, Hille D, Xue D, Li XN, Kang SP, Ebbinghaus S, Perrone A, Wolchok JD. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.0391. Epub 2016 Mar 7.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44. doi: 10.1056/NEJMoa1305133. Epub 2013 Jun 2. Erratum In: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
4 марта 2011 г.
Первичное завершение (Действительный)
5 ноября 2018 г.
Завершение исследования (Действительный)
11 декабря 2018 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
10 февраля 2011 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
14 февраля 2011 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
15 февраля 2011 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
13 декабря 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
22 ноября 2019 г.
Последняя проверка
1 ноября 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания дыхательных путей
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Легочные заболевания
- Новообразования по локализации
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования дыхательных путей
- Грудные новообразования
- Рак, Бронхогенный
- Бронхиальные новообразования
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэндокринные опухоли
- Невусы и меланомы
- Новообразования легких
- Карцинома немелкоклеточного легкого
- Карцинома
- Меланома
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Пембролизумаб
Другие идентификационные номера исследования
- P07990 (Другой идентификатор: Merck)
- MK-3475-001 (Другой идентификатор: Merck Protocol Number)
- 2011-002371-42 (Номер EudraCT)
- KEYNOTE-001 (Другой идентификатор: Merck)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .