Estudio de pembrolizumab (MK-3475) en participantes con carcinoma, melanoma o carcinoma de pulmón de células no pequeñas progresivo localmente avanzado o metastásico (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)
22 de noviembre de 2019 actualizado por: Merck Sharp & Dohme LLC
Estudio de fase I del agente único pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con carcinoma, melanoma y carcinoma de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico progresivo (KEYNOTE 001)
El presente estudio consta de 5 partes.
En las Partes A y A1, la dosis de pembrolizumab (MK-3475) intravenoso (IV) aumentará de 1 a 10 mg/kg para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) para los participantes con una Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cualquier tipo de carcinoma o melanoma (MEL) mediante la evaluación de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT).
Después de completar el aumento de la dosis, se inscribirán más pacientes en la Parte A2 para definir mejor las características farmacocinéticas.
La Parte B del estudio investigará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de pembrolizumab (2 mg/kg y 10 mg/kg) en participantes con MEL avanzado o metastásico y comparará la dosificación cada 2 semanas (Q2W) con la dosificación cada 3 semanas (Q3W). ).
La Parte C del estudio investigará la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de pembrolizumab administrado a 10 mg/kg Q3W en participantes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico.
La Parte D del estudio investigará las dosis bajas y altas del fármaco del estudio identificado en las Partes A y B (2 mg/kg y 10 mg/kg) administradas Q3W en participantes con MEL avanzado o metastásico.
La Parte E (cerrada con la Enmienda 7) se planeó para investigar dosis bajas, medias y altas de pembrolizumab en combinación con quimioterapia estándar en participantes con NSCLC metastásico o localmente avanzado.
La Parte F investigará las dosis bajas y altas de pembrolizumab (2 mg/kg y 10 mg/kg) administradas Q2W o Q3W en participantes con NSCLC sin tratamiento previo y previamente tratados con expresión del gen del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1).
Las hipótesis principales son las siguientes: que pembrolizumab tendrá una seguridad y tolerabilidad aceptables; que pembrolizumab mostrará una tasa de respuesta (RR) clínicamente significativa o una tasa de control de la enfermedad (DCR) en participantes con melanoma (refractario a ipilimumab o no) y NSCLC, y que pembrolizumab mostrará una RR más clínicamente significativa en participantes con cáncer cuya los tumores expresan PD-L1.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Según el protocolo, todos los participantes que estaban recibiendo la intervención del estudio o en el seguimiento de supervivencia podían inscribirse en el estudio de extensión, KEYNOTE-587 (NCT03486873), lo que permitiría una mayor participación en el estudio después de la fecha límite de finalización primaria. Por lo tanto, todas las medidas de resultado de eficacia excepto la supervivencia (supervivencia general [SG]) debían seguirse hasta el corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2018, y los análisis de seguridad primarios (excepto el análisis DLT) y la supervivencia general debían ser seguidos hasta la fecha de finalización primaria del estudio (corte final de la base de datos del 5 de noviembre de 2018).
Cinco participantes no completaron las evaluaciones del final del estudio antes de la fecha límite de finalización principal y posteriormente fueron seguidos hasta la fecha de finalización del estudio (11 de diciembre de 2018). Faltan las evaluaciones del final del tratamiento y del estudio para estos 5 y el estado se señaló como desconocido a partir de la fecha límite de finalización primaria. Según el protocolo, cualquier información de seguridad después de la Fecha de finalización principal (fecha de corte final de la base de datos del 5 de noviembre de 2018) no se incluiría en el análisis de seguridad, pero el investigador la informaría al patrocinador a través del formulario de comunicación del patrocinador y se archivaría. en el Archivo Maestro de Prueba electrónico.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
1260
Fase
- Fase 1
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión
- En la Parte A: Diagnóstico histológico o citológico de MEL o cualquier tipo de carcinoma, enfermedad metastásica progresiva o enfermedad progresiva localmente avanzada no susceptible de tratamiento local. En las Partes B y D del estudio, diagnósticos histológicos o citológicos de MEL metastásico con enfermedad progresiva localmente avanzada o metastásica. En las Partes C y F, diagnóstico histológico o citológico de NSCLC. En la Parte F1, los participantes con NSCLC en etapa IV sin terapia sistémica previa pueden ser elegibles.
- Fracaso de las terapias médicas estándar contra el cáncer establecidas para un tipo de tumor determinado o intolerancia a dicha terapia.
- En las Partes B, C, D o F del estudio, MEL o NSCLC deben poder medirse mediante imágenes.
- En la Parte F del estudio, NSCLC con expresión del gen PD-L1.
- Estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
- Función adecuada de los órganos.
- Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa antes de recibir la medicación del estudio.
- Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados desde el inicio del estudio, durante el transcurso del estudio y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
- Los participantes varones en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
Criterio de exclusión
- Quimioterapia, radioterapia o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio, o no se recuperó a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 o mejor de los eventos adversos causados por la terapia administrada más de 4 semanas antes a la primera dosis.
- Participación en un estudio de un agente en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la administración de pembrolizumab, con la excepción de los participantes en la fase de seguimiento.
- Otra(s) forma(s) de terapia antineoplásica prevista durante el período del estudio.
- Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requieran tratamiento con esteroides, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
- Condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos, o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora, excepto el uso de esteroides inhalados.
- Factores de riesgo de obstrucción intestinal o perforación intestinal (incluidos antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, carcinomatosis abdominal).
- Antecedentes de una neoplasia maligna hematológica, tumor cerebral primario maligno, sarcoma maligno u otro tumor sólido primario maligno, a menos que no haya evidencia de esa enfermedad durante 5 años.
- Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
- Reacción de hipersensibilidad severa previa a otro anticuerpo monoclonal (mAb).
- Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores, excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta.
- Terapia previa con otro agente anti-muerte celular programada (PD)-1 o inscrito previamente en cualquier ensayo de pembrolizumab.
- Infección activa que requiere tratamiento.
- Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (reactivo al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o virus de la hepatitis C (se detecta ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN del VHC] (cualitativo)).
- Uso regular de drogas ilícitas o antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).
- Ascitis sintomática o derrame pleural.
- La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tumores sólidos: pembrolizumab 1 mg/kg Q2W (Parte A)
Durante el ciclo 1, los participantes recibieron una dosis de 1 mg/kg de pembrolizumab en infusión intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1 de un ciclo de 28 días para evaluar las toxicidades y la farmacocinética que limitan la dosis.
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 1 mg/kg cada 2 semanas (Q2W) a partir del Ciclo 2.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: Tumores sólidos: Pembrolizumab 3 mg/kg Q2W (Parte A)
Durante el Ciclo 1, los participantes recibieron una dosis de 3 mg/kg de pembrolizumab en infusión IV durante 30 minutos el Día 1 de un ciclo de 28 días para evaluar las toxicidades y la farmacocinética que limitan la dosis.
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 3 mg/kg Q2W a partir del Ciclo 2.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: Tumores sólidos: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (Partes A+A1)
Durante el Ciclo 1, los participantes recibieron una dosis de 10 mg/kg de pembrolizumab en infusión IV durante 30 minutos el Día 1 de un ciclo de 28 días para evaluar las toxicidades y la farmacocinética que limitan la dosis.
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 10 mg/kg Q2W a partir del Ciclo 2.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: Tumores sólidos: Cohorte de titulación de pembrolizumab 1 Q3W (Parte A2)
Durante el ciclo 1, los participantes recibieron una titulación de la dosis de pembrolizumab de 0,005 mg/kg a 0,3 mg/kg a 2,0 mg/kg los días 1, 8 y 22, administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos.
Los participantes recibieron 2 mg/kg cada 3 semanas (Q3W) a partir del Ciclo 2.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: Tumores sólidos: Cohorte de titulación de pembrolizumab 2 Q3W (Parte A2)
Durante el ciclo 1, los participantes recibieron una titulación de la dosis de pembrolizumab de 0,02 mg/kg a 0,3 mg/kg a 2,0 mg/kg los días 1, 8 y 22, administrados como una infusión IV durante 30 minutos.
Los participantes recibieron 2 mg/kg Q3W a partir del Ciclo 2.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: Tumores sólidos: Cohorte de titulación de pembrolizumab 3 Q3W (Parte A2)
Durante el ciclo 1, los participantes recibieron una titulación de la dosis de pembrolizumab de 0,06 mg/kg a 1,0 mg/kg a 10 mg/kg los días 1, 8 y 22, administrados como una infusión IV durante 30 minutos.
Los participantes recibieron 10 mg/kg Q3W a partir del Ciclo 2.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: MEL: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (Partes B+D)
Los participantes recibieron pembrolizumab IV en una dosis de 2 mg/kg Q2W.
Después de la Enmienda 3, los participantes recibieron dosificación Q3W.
Después de la Enmienda 10, todos los participantes restantes y en curso fueron tratados con una dosis fija de 200 mg de pembrolizumab IV Q3W según el análisis de los datos de seguridad y eficacia.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: MEL: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (Partes B+D)
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 10 mg/kg Q2W.
Después de la Enmienda 7, los participantes recibieron dosificación Q3W.
Después de la Enmienda 10, todos los participantes restantes y en curso fueron tratados con una dosis fija de 200 mg de pembrolizumab IV Q3W según el análisis de los datos de seguridad y eficacia.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: MEL: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (Parte B)
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 10 mg/kg Q2W.
Después de la Enmienda 10, todos los participantes restantes y en curso fueron tratados con una dosis fija de 200 mg de pembrolizumab IV Q3W según el análisis de los datos de seguridad y eficacia.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (Parte F)
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 2 mg/kg Q3W.
Después de la Enmienda 10, todos los participantes restantes y en curso fueron tratados con una dosis fija de 200 mg de pembrolizumab IV Q3W según el análisis de los datos de seguridad y eficacia.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (Partes C+F)
Los participantes recibieron pembrolizumab IV en una dosis de 10 mg/kg Q3W.
Después de la Enmienda 10, todos los participantes restantes y en curso fueron tratados con una dosis fija de 200 mg de pembrolizumab IV Q3W según el análisis de los datos de seguridad y eficacia.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (Parte F)
Los participantes recibieron pembrolizumab IV a una dosis de 10 mg/kg Q2W.
Después de la Enmienda 10, todos los participantes restantes y en curso fueron tratados con una dosis fija de 200 mg de pembrolizumab IV Q3W según el análisis de los datos de seguridad y eficacia.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (Parte E-No inscrito)
Los participantes debían recibir pembrolizumab IV en una dosis de 2 mg/kg Q3W.
No se inscribió a ningún participante en este brazo.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumab 5 mg/kg Q3W (Parte E-No inscrito)
Los participantes debían recibir pembrolizumab IV a una dosis de 5 mg/kg Q3W.
No se inscribió a ningún participante en este brazo.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (Parte E-No inscrito)
Los participantes debían recibir pembrolizumab IV en una dosis de 10 mg/kg Q3W.
No se inscribió a ningún participante en este brazo.
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Infusión IV durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, administrada según la selección de dosis o la aleatorización.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que experimentaron toxicidades limitantes de la dosis (DLT) según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI-CTCAE v.4.0) en participantes con tumores sólidos (partes A y A1)
Periodo de tiempo: Hasta 28 días en Ciclo 1
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Las DLT se evaluaron de acuerdo con NCI-CTCAE v.4.0 durante el primer ciclo (28 días) y se definieron como la ocurrencia de cualquiera de las siguientes toxicidades si el investigador consideró que posiblemente, probablemente o definitivamente esté relacionado con la administración del fármaco del estudio: Grado ( Gr) 4 toxicidad no hematológica; Toxicidad hematológica de grado 4 que dura ≥14 días; Toxicidad no hematológica de grado 3 que dura > 3 días a pesar de la atención de apoyo óptima; cualquier valor de laboratorio no hematológico de Grado 3 si se requirió intervención médica para tratar al participante, la anomalía condujo a la hospitalización o la anomalía persistió durante > 1 semana; Gr 3 o 4 neutropenia febril; trombocitopenia <25 000 células/mm^3 (si está asociada con un evento hemorrágico que requiere una transfusión electiva de plaquetas, o un evento hemorrágico potencialmente mortal que resultó en una intervención urgente e ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos); o toxicidad Gr 5.
El número de participantes en la Parte A y la Parte A1 con DLT se informó según la dosis de pembrolizumab recibida.
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Hasta 28 días en Ciclo 1
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Número de participantes que experimentaron un evento adverso (EA)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 91 meses (hasta la fecha de corte de la base de datos final del 5 de noviembre de 2018)
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Un EA se definió como cualquier cambio desfavorable e imprevisto en la estructura, función o química del cuerpo asociado temporalmente con el uso del producto del Patrocinador, ya sea que se considere o no relacionado con el uso del producto.
Cualquier empeoramiento (es decir, cualquier cambio adverso clínicamente significativo en la frecuencia y/o intensidad) de una condición preexistente que se asoció temporalmente con el uso del producto del Patrocinador también fue un EA.
Se informó el número de participantes que experimentaron un EA para cada brazo.
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Hasta aproximadamente 91 meses (hasta la fecha de corte de la base de datos final del 5 de noviembre de 2018)
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Tasa de respuesta general (ORR) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), evaluados por radiología y oncología integradas (IRO): participantes con melanoma (partes B y D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La ORR se definió como el porcentaje de participantes en la población de análisis que tenían una respuesta completa confirmada (CR: desaparición de todas las lesiones) o una respuesta parcial (RP: al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros [SOD] de las lesiones diana, tomando como referencia la SOD basal) según RECIST 1.1, que se modificó para este estudio para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.
El porcentaje de participantes que experimentaron una RC o PR confirmada de acuerdo con RECIST 1.1 según lo evaluado por IRO se informó como la ORR para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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ORR según RECIST 1.1 según lo evaluado por el Comité de revisión independiente (IRC): Participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La ORR se definió como el porcentaje de participantes en la población de análisis que tenían una RC confirmada (desaparición de todas las lesiones) o PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros [SOD] de las lesiones diana, tomando como referencia la SOD inicial ) según RECIST 1.1, que se modificó para este estudio para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano.
El porcentaje de participantes que experimentaron una RC o PR confirmada de acuerdo con RECIST 1.1 según lo evaluado por el IRC se informó como la ORR para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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ORR según los Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC) evaluados por el investigador en participantes con melanoma (Partes B más D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La ORR se definió como el porcentaje de participantes en la población de análisis que tenían una respuesta completa relacionada con el sistema inmunitario confirmada (irCR: desaparición completa de todas las lesiones tumorales, medibles o no, y ninguna lesión nueva) o una respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR: disminución en la suma de los productos de los dos diámetros perpendiculares más grandes (SPD) de ≥50 % mediante una evaluación consecutiva ≥4 semanas después de la primera documentación) según el irRC.
El porcentaje de participantes que experimentaron un irCR o irPR confirmado según el irRC evaluado por el investigador se informó como el ORR para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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ORR según irRC según lo evaluado por el investigador en participantes de NSCLC (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La ORR se definió como el porcentaje de participantes en la población de análisis que tenían un irCR confirmado (desaparición completa de todas las lesiones tumorales, ya fueran medibles o no, y sin lesiones nuevas) o irPR (disminución en la suma de los productos de los dos diámetros perpendiculares más grandes ( SPD) de ≥50 % mediante una evaluación consecutiva ≥4 semanas después de la primera documentación) según irRC.
El porcentaje de participantes que experimentaron un irCR o irPR confirmado según irRC evaluado por el investigador se informó como el ORR para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el momento 0 hasta el día 28 (AUC 0-28) en participantes con tumores sólidos (partes A y A1)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Se recolectaron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de AUC0-28.
AUC0-28 se definió como el área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el momento cero hasta el día 28.
AUC0-28 se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en las Partes A y A1.
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Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC 0-inf) en participantes con tumores sólidos (partes A y A1)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Se recogieron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de AUC0-inf.
AUC0-inf se definió como el área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el tiempo cero hasta el infinito.
AUC0-inf se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en las Partes A y A1.
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Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Concentración máxima (Cmax) de pembrolizumab en participantes con tumores sólidos (Partes A y A1)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Se recogieron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de Cmax.
La Cmax se definió como la concentración máxima de pembrolizumab alcanzada.
La Cmax se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en las Partes A y A1.
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Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) de pembrolizumab en participantes con tumores sólidos (Partes A y A1)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Se recogieron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de Tmax.
Tmax se definió como el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de pembrolizumab.
Tmax se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en las Partes A y A1.
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Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Semivida terminal (t½) de pembrolizumab en participantes con tumores sólidos (Partes A y A1)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Se recogieron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de t½.
t½ se definió como el tiempo requerido para dividir la concentración plasmática de pembrolizumab por dos después de alcanzar el pseudo-equilibrio, luego de una dosis única de pembrolizumab.
t½ se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en las Partes A y A1.
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Ciclo 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas y los días 8, 15 y 22 (Ciclo 1 = 28 días)
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Área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el momento 0 hasta el día 21 (AUC 0-21) en participantes con tumores sólidos (Parte A2)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: Día 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas; Día 5, Día 8: antes y después de la dosis; Día 15 (Ciclo = 21 días)
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Se recolectaron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de AUC0-21.
AUC0-21 se definió como el área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el momento cero hasta el día 21 del estudio.
AUC0-21 se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en la Parte A2.
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Ciclo 1: Día 1: antes de la dosis, después de la dosis a las 0,5, 6, 24 y 48 horas; Día 5, Día 8: antes y después de la dosis; Día 15 (Ciclo = 21 días)
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Área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el día 21 hasta el día 42 (AUC21-42) en participantes con tumores sólidos (Parte A2)
Periodo de tiempo: Ciclo 1: Día 21; Ciclo 2: Día 1: Predosis, postdosis a las 0,5 y 24 horas, Día 3, Día 8, Día 15 (Ciclo = 21 días)
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Se recogieron muestras de sangre a intervalos específicos para la determinación de AUC21-42.
El AUC21-42 se definió como el área bajo la curva de concentración-tiempo de pembrolizumab desde el día de estudio 21 (final del ciclo 1) hasta el día de estudio 42 (final del ciclo 2).
AUC21-42 se basó en un análisis no compartimental y se informó para los participantes en la Parte A2.
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Ciclo 1: Día 21; Ciclo 2: Día 1: Predosis, postdosis a las 0,5 y 24 horas, Día 3, Día 8, Día 15 (Ciclo = 21 días)
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Concentración plasmática más baja (Cmín) de pembrolizumab en participantes con tumores sólidos (Partes A, A1 y A2)
Periodo de tiempo: Partes A y A1: dosis previa en los ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (ciclo = 14 días); Cohortes A2: dosis previa en los ciclos 2, 3, 5, 7, 9, 11 (ciclo = 21 días)
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Las muestras previas a la dosis se recolectaron 24 horas antes de la infusión de pembrolizumab a intervalos específicos para la determinación de Cmin.
Cmín se definió como la concentración más baja de pembrolizumab alcanzada antes de administrar la siguiente dosis.
Se informó el punto mínimo para cada brazo de la Parte A según el ciclo y el tiempo nominal después de la primera dosis (Día).
Resultados de cada ciclo informados para los brazos con N>1 en ese momento.
Los datos completos para los participantes con melanoma (Partes B y D) y NSCLC (Partes C y F) se presentan por separado y no se incluyen aquí.
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Partes A y A1: dosis previa en los ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (ciclo = 14 días); Cohortes A2: dosis previa en los ciclos 2, 3, 5, 7, 9, 11 (ciclo = 21 días)
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Canal de pembrolizumab en participantes con melanoma (partes B y D)
Periodo de tiempo: Brazos de la Parte B tratados cada 3 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 5, 9, 13, 17, 25, 33 (ciclo = 21 días); Parte B tratada cada 2 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 3, 7, 13, 19, 25, 31, 37 (ciclo = 14 días); Parte D: predosis en los Ciclos 2,3,6,8,12,16,24,32 (ciclo=21 días)
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Las muestras previas a la dosis se recolectaron 24 horas antes de la infusión de pembrolizumab a intervalos específicos para la determinación de Cmin.
Cmín se definió como la concentración más baja de pembrolizumab alcanzada antes de administrar la siguiente dosis.
A los efectos del análisis Ctrough, las muestras se recolectaron y analizaron por separado para cada cohorte de inscripción de las Partes B y D, y se informó Ctrough para cada cohorte según el ciclo y el tiempo nominal después de la primera dosis (Día).
Resultados de cada ciclo informados para los brazos con N>1 en ese momento.
Los datos completos para los participantes con tumor sólido (Parte A) y NSCLC (Partes C y F) se presentan por separado y no se incluyen aquí.
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Brazos de la Parte B tratados cada 3 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 5, 9, 13, 17, 25, 33 (ciclo = 21 días); Parte B tratada cada 2 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 3, 7, 13, 19, 25, 31, 37 (ciclo = 14 días); Parte D: predosis en los Ciclos 2,3,6,8,12,16,24,32 (ciclo=21 días)
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Cval de pembrolizumab en participantes con NSCLC (partes C y F)
Periodo de tiempo: Parte C: dosis previa en los ciclos 2, 5, 9, 13, 17, 21 (ciclo = 21 días); Parte F tratada cada 3 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 3, 6, 8, 12, 14, 16, 24, 32 (ciclo = 21 días); Parte F tratada cada 2 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 16, 18, 24, 32, 36, 40, 48 (ciclo = 14 días)
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Las muestras previas a la dosis se recolectaron 24 horas antes de la infusión de pembrolizumab a intervalos específicos para la determinación de Ctrough.
Cmín se definió como la concentración más baja alcanzada por pembrolizumab antes de administrar la siguiente dosis.
A los efectos del análisis Ctrough, las muestras se recolectaron y analizaron por separado para cada cohorte de inscripción de las Partes C y F, y se informó Ctrough para cada cohorte según el ciclo y el tiempo nominal después de la primera dosis (Día).
Resultados de cada ciclo informados para los brazos con N>1 en ese momento.
Los datos completos para los participantes con tumor sólido (Parte A) y melanoma (Partes B y D) se presentan por separado y no se incluyen aquí.
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Parte C: dosis previa en los ciclos 2, 5, 9, 13, 17, 21 (ciclo = 21 días); Parte F tratada cada 3 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 3, 6, 8, 12, 14, 16, 24, 32 (ciclo = 21 días); Parte F tratada cada 2 semanas: dosis previa en los ciclos 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 16, 18, 24, 32, 36, 40, 48 (ciclo = 14 días)
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Cambio máximo desde el inicio (CFB) en el tamaño del tumor evaluado por el IRC según RECIST 1.1 según el estado de expresión inmunohistoquímica (IHC) del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) en participantes expuestos a ipilimumab (Ipi) y no tratados previamente con melanoma (partes B más D)
Periodo de tiempo: Valor inicial, última evaluación tumoral disponible (hasta aproximadamente 53 meses hasta la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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El porcentaje de cambio desde el valor inicial en el tamaño del tumor según el IRC según RECIST 1.1 se informó de acuerdo con el estado de PD-L1 en los participantes con melanoma expuestos a Ipi y sin tratamiento previo con Ipi.
El estado de PD-L1 tumoral se midió mediante la puntuación de proporción tumoral (TPS), que era el porcentaje de células tumorales identificadas mediante análisis IHC que expresaban PD-L1.
Los tumores con ≥1 % de tinción positiva para PD-L1 se consideraron positivos.
El cambio tumoral máximo se definió como el cambio porcentual del tamaño tumoral posterior al inicio más pequeño del participante desde el inicio.
El número de participantes en un cambio porcentual desde el rango inicial se informó categóricamente según el estado de PD-L1 (PD-L1-positivo, PD-L1 negativo, estado de PD-L1 desconocido).
El cambio porcentual negativo con respecto a los valores iniciales indica una reducción del tamaño del tumor, con la mayor reducción posible indicada como "≤ -30 %".
Como se especifica en el protocolo, este análisis de los participantes con melanoma se realizó de acuerdo con la exposición a ipilimumab (Ipi-Exposed y Ipi-Naïve).
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Valor inicial, última evaluación tumoral disponible (hasta aproximadamente 53 meses hasta la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Cambio máximo desde el inicio (CFB) en el tamaño del tumor evaluado por el IRC según RECIST 1.1 de acuerdo con el estado de expresión de PD-L1 IHC en participantes con NSCLC sin tratamiento previo (TRT) sin tratamiento previo y tratados previamente (partes C y F)
Periodo de tiempo: Valor inicial, última evaluación tumoral disponible (hasta aproximadamente 53 meses hasta la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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El porcentaje de CFB en el tamaño del tumor según el IRC según RECIST 1.1 se informó según el estado de PD-L1 en participantes con NSCLC sin tratamiento previo y tratados previamente.
El estado de PD-L1 del tumor se midió mediante TPS, que era el porcentaje de células tumorales identificadas mediante análisis IHC que expresaban PD-L1, de la siguiente manera: TPS ≥50 % = tumor muy positivo, TPS del 1 % al 49 % = tumor débilmente positivo , TPS <1% = tumor considerado negativo o TPS desconocido.
El cambio tumoral máximo para un participante se definió como el cambio porcentual del tamaño tumoral posterior al inicio más pequeño del participante desde el inicio.
El número de participantes en un rango de porcentaje de CFB se informó categóricamente según el estado de PD-L1 (TPS ≥50 %, TPS = 1-49 %, TPS <1 %, TPS desconocido).
Los valores de CFB porcentuales negativos indican una reducción del tamaño del tumor, con la mayor reducción posible indicada como "≤ -30 %".
Como se especifica en el protocolo, el análisis de los participantes con NSCLC se realizó de acuerdo con la exposición previa al tratamiento (sin tratamiento previo y tratados previamente).
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Valor inicial, última evaluación tumoral disponible (hasta aproximadamente 53 meses hasta la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Tasa de control de enfermedades (DCR) según RECIST 1.1 evaluada por IRO en participantes con melanoma (partes B y D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La DCR se definió como el porcentaje de participantes que tenían una RC (desaparición de todas las lesiones diana), PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana) o enfermedad estable (DE: ni una reducción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para enfermedad progresiva [PD: al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana y un aumento absoluto de al menos 5 mm.
También se consideró EP la aparición de una o más lesiones nuevas]).
El porcentaje de participantes que experimentaron una RC, PR o SD confirmada de acuerdo con RECIST 1.1 según lo evaluado por IRO se informó como la DCR para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Duración de la respuesta (DOR) según RECIST 1.1 evaluada por IRO en participantes con melanoma (partes B y D)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la primera evidencia documentada de RC o PR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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Para los participantes que demostraron una RC confirmada (desaparición de todas las lesiones diana) o PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana) según RECIST 1.1, DOR se definió como el tiempo desde la primera evidencia documentada de una RC o PR hasta enfermedad progresiva (EP) o muerte.
La DOR para los participantes que no habían progresado o que habían muerto en el momento del análisis se censuró en la fecha de su última evaluación del tumor.
Según RECIST 1.1, la PD se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana.
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe haber demostrado un aumento absoluto de al menos 5 mm.
También se consideró EP la aparición de una o más lesiones nuevas.
Las evaluaciones de DOR se basaron en IRO con confirmación.
Se informó el DOR según RECIST 1.1 para todos los participantes que experimentaron una RC o PR confirmada para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Desde el momento de la primera evidencia documentada de RC o PR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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Supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST 1.1 evaluada por IRO en participantes con melanoma (partes B más D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera EP documentada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Según RECIST 1.1, la DP se definió como un aumento de ≥20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana.
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe haber demostrado un aumento absoluto de ≥5 mm.
También se consideró EP la aparición de una o más lesiones nuevas.
Se informó la SLP según RECIST 1.1 evaluada por IRO para cada grupo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Supervivencia general (OS) en participantes con melanoma (partes B más D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 91 meses (hasta la fecha de corte de la base de datos final del 5 de noviembre de 2018)
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La SG se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Los participantes sin muerte documentada en el momento del análisis final debían ser censurados en la fecha del último seguimiento.
La OS se informó para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 91 meses (hasta la fecha de corte de la base de datos final del 5 de noviembre de 2018)
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DCR según el irRC evaluado por el investigador en participantes con melanoma (partes B más D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La DCR según irRC se definió como el porcentaje de participantes que tenían irCR (desaparición completa de todas las lesiones tumorales, ya fueran medibles o no, y sin lesiones nuevas), irPR (disminución en SPD de ≥50% por una evaluación consecutiva ≥4 semanas después de primera documentación), o SD (ni reducción suficiente para calificar para irPR ni aumento suficiente para calificar para PD [al menos un aumento del 25% en SPD en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) con confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida no menos de 4 semanas a partir de los datos documentados por primera vez]).
El porcentaje de participantes que experimentaron una RC, PR o SD confirmada de acuerdo con el irRC evaluado por el investigador se informó como la DCR para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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DOR según el irRC evaluado por el investigador en participantes con melanoma (partes B más D)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la primera evidencia documentada de iCR o iPR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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Para los participantes que demostraron un irCR confirmado (desaparición completa de todas las lesiones tumorales, ya sean medibles o no, y sin lesiones nuevas) o irPR (disminución en SPD de ≥50 % mediante una evaluación consecutiva ≥4 semanas después de la primera documentación) según irRC, DOR se definió como el tiempo desde la primera evidencia documentada de un irCR o irPR hasta la EP o la muerte.
La DOR para los participantes que no habían progresado o que habían muerto en el momento del análisis se censuró en la fecha de su última evaluación del tumor.
Según el irRC, la PD se definió como un aumento de al menos el 25 % en la SPD en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) con confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida no menos de 4 semanas desde los datos documentados por primera vez.
Se informó el DOR según irRC evaluado por el investigador para todos los participantes que experimentaron un irCR o irPR confirmado para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Desde el momento de la primera evidencia documentada de iCR o iPR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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SLP según el irRC evaluado por el investigador en participantes con melanoma (partes B más D)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera EP documentada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Según el irRC, la PD se definió como un aumento de al menos el 25 % en la SPD en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) con confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida no menos de 4 semanas desde los datos documentados por primera vez.
Se informó la SLP según irRC evaluada por el investigador para cada brazo de dosis de melanoma (Partes B más D).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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DCR según RECIST 1.1 según lo evaluado por IRC en participantes de NSCLC (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La DCR se definió como el porcentaje de participantes que tenían una CR (desaparición de todas las lesiones diana), PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana) o SD (ni una contracción suficiente para calificar para PR ni suficiente aumento para calificar para enfermedad progresiva [PD: al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana y un aumento absoluto de al menos 5 mm.
También se consideró EP la aparición de una o más lesiones nuevas]).
El porcentaje de participantes que experimentaron una RC, PR o SD confirmada de acuerdo con RECIST 1.1 según lo evaluado por el IRC se informó como la DCR para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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DOR según RECIST 1.1 evaluado por IRC en participantes de NSCLC (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la primera evidencia documentada de RC o PR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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Para los participantes que demostraron una RC confirmada (desaparición de todas las lesiones diana) o PR (al menos una disminución del 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana) según RECIST 1.1, DOR se definió como el tiempo desde la primera evidencia documentada de una RC o PR hasta PD o muerte.
La DOR para los participantes que no habían progresado o que habían muerto en el momento del análisis se censuró en la fecha de su última evaluación del tumor.
Según RECIST 1.1, la PD se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana.
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe haber demostrado un aumento absoluto de al menos 5 mm.
También se consideró EP la aparición de una o más lesiones nuevas.
Las evaluaciones del DOR se basaron en el IRC con confirmación.
Se informó el DOR según RECIST 1.1 para todos los participantes que experimentaron una RC o PR confirmada para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Desde el momento de la primera evidencia documentada de RC o PR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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PFS según RECIST 1.1 según lo evaluado por IRC en participantes de NSCLC (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera EP documentada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Según RECIST 1.1, la DP se definió como un aumento de ≥20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana.
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe haber demostrado un aumento absoluto de ≥5 mm.
También se consideró EP la aparición de una o más lesiones nuevas.
Se informó la SLP según RECIST 1.1 evaluada por el IRC para cada grupo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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OS en participantes de NSCLC (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 91 meses (hasta la fecha de corte de la base de datos final del 5 de noviembre de 2018)
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La SG se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Los participantes sin muerte documentada en el momento del análisis final debían ser censurados en la fecha del último seguimiento.
La OS se informó para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 91 meses (hasta la fecha de corte de la base de datos final del 5 de noviembre de 2018)
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DCR según irRC según lo evaluado por el investigador en participantes de NSCLC (Partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La DCR según irRC se definió como el porcentaje de participantes que tenían irCR (desaparición completa de todas las lesiones tumorales, ya fueran medibles o no, y sin lesiones nuevas), irPR (disminución en SPD de ≥50% por una evaluación consecutiva ≥4 semanas después de primera documentación), o SD (ni reducción suficiente para calificar para irPR ni aumento suficiente para calificar para PD [al menos un aumento del 25% en SPD en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) con confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida no menos de 4 semanas a partir de los datos documentados por primera vez]).
El porcentaje de participantes que experimentaron una RC, PR o SD confirmada según el irRC evaluado por el investigador se informó como la DCR para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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DOR según irRC evaluado por el investigador en participantes de NSCLC (partes C más F)
Periodo de tiempo: Desde el momento de la primera evidencia documentada de iCR o iPR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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Para los participantes que demostraron un irCR confirmado (desaparición completa de todas las lesiones tumorales, ya sean medibles o no, y sin lesiones nuevas) o irPR (disminución en SPD de ≥50 % mediante una evaluación consecutiva ≥4 semanas después de la primera documentación) según irRC, DOR se definió como el tiempo desde la primera evidencia documentada de un irCR o irPR hasta la EP o la muerte.
La DOR para los participantes que no habían progresado o que habían muerto en el momento del análisis se censuró en la fecha de su última evaluación del tumor.
Según el irRC, la PD se definió como un aumento de al menos el 25 % en la SPD en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) con confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida no menos de 4 semanas desde los datos documentados por primera vez.
Se informó el DOR según irRC evaluado por el investigador para todos los participantes que experimentaron un irCR o irPR confirmado para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Desde el momento de la primera evidencia documentada de iCR o iPR a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015 (hasta aproximadamente 53 meses)
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PFS según irRC según lo evaluado por el investigador en participantes de NSCLC (partes C más F)
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera EP documentada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
Según el irRC, la PD se definió como un aumento de al menos el 25 % en la SPD en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) con confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida no menos de 4 semanas desde los datos documentados por primera vez.
Se informó la SLP según el irRC evaluada por el investigador para cada brazo de dosis de NSCLC (Partes C más F).
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Hasta aproximadamente 53 meses (a través de la fecha de corte de la base de datos provisional del 18 de septiembre de 2015)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
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Publicaciones Generales
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1). pii: e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ, Gangadhar TC, Patnaik A, Dronca R, Zarour H, Joseph RW, Boasberg P, Chmielowski B, Mateus C, Postow MA, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Li XN, Iannone R, Ebbinghaus SW, Kang SP, Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2. Epub 2014 Jul 15.
- Patnaik A, Kang SP, Rasco D, Papadopoulos KP, Elassaiss-Schaap J, Beeram M, Drengler R, Chen C, Smith L, Espino G, Gergich K, Delgado L, Daud A, Lindia JA, Li XN, Pierce RH, Yearley JH, Wu D, Laterza O, Lehnert M, Iannone R, Tolcher AW. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2607. Epub 2015 May 14.
- Chatterjee M, Turner DC, Felip E, Lena H, Cappuzzo F, Horn L, Garon EB, Hui R, Arkenau HT, Gubens MA, Hellmann MD, Dong D, Li C, Mayawala K, Freshwater T, Ahamadi M, Stone J, Lubiniecki GM, Zhang J, Im E, De Alwis DP, Kondic AG, Flotten O. Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1291-8. doi: 10.1093/annonc/mdw174. Epub 2016 Apr 26.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Carlino MS, Mitchell TC, Hersey P, Schachter J, Long GV, Hodi FS, Wolchok JD, Arance A, Grob JJ, Joshua AM, Weber JS, Mortier L, Jensen E, Diede SJ, Moreno BH, Ribas A. Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:391-402. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.013. Epub 2021 Sep 25.
- Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
- Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum In: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Felip E, Goldman JW, Scalzo C, Jensen E, Kush DA, Hui R. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527. doi: 10.1200/JCO.19.00934. Epub 2019 Jun 2.
- Leighl NB, Hellmann MD, Hui R, Carcereny E, Felip E, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Lubiniecki GM, Zhang J, Piperdi B, Garon EB. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study. Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30500-9. Epub 2019 Mar 12.
- Wang M, Chen C, Jemielita T, Anderson J, Li XN, Hu C, Kang SP, Ibrahim N, Ebbinghaus S. Are tumor size changes predictive of survival for checkpoint blockade based immunotherapy in metastatic melanoma? J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):39. doi: 10.1186/s40425-019-0513-4.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph R, Weber JS, Dronca R, Mitchell TC, Patnaik A, Zarour HM, Joshua AM, Zhao Q, Jensen E, Ahsan S, Ibrahim N, Ribas A. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
- Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
- Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, Hwu WJ, Wolchok JD, Joshua AM, Ribas A, Hodi FS, Hamid O, Robert C, Daud A, Dronca R, Hersey P, Weber JS, Patnaik A, de Alwis DP, Perrone A, Zhang J, Kang SP, Ebbinghaus S, Anderson KM, Gangadhar TC. Baseline Tumor Size Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Patients with Melanoma Treated with Pembrolizumab. Clin Cancer Res. 2018 Oct 15;24(20):4960-4967. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2386. Epub 2018 Apr 23. Erratum In: Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6098.
- Brogden KA, Parashar D, Hallier AR, Braun T, Qian F, Rizvi NA, Bossler AD, Milhem MM, Chan TA, Abbasi T, Vali S. Genomics of NSCLC patients both affirm PD-L1 expression and predict their clinical responses to anti-PD-1 immunotherapy. BMC Cancer. 2018 Feb 27;18(1):225. doi: 10.1186/s12885-018-4134-y. Erratum In: BMC Cancer. 2018 Apr 12;18(1):413.
- Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6270. Epub 2017 Dec 28.
- Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, Veruttipong D, Goldman JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):895-903. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30380-7. Epub 2017 May 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):e371.
- Hui R, Garon EB, Goldman JW, Leighl NB, Hellmann MD, Patnaik A, Gandhi L, Eder JP, Ahn MJ, Horn L, Felip E, Carcereny E, Rangwala R, Lubiniecki GM, Zhang J, Emancipator K, Roach C, Rizvi NA. Pembrolizumab as first-line therapy for patients with PD-L1-positive advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):874-881. doi: 10.1093/annonc/mdx008.
- Daud AI, Wolchok JD, Robert C, Hwu WJ, Weber JS, Ribas A, Hodi FS, Joshua AM, Kefford R, Hersey P, Joseph R, Gangadhar TC, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Roach C, Toland G, Lunceford JK, Li XN, Emancipator K, Dolled-Filhart M, Kang SP, Ebbinghaus S, Hamid O. Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4102-4109. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2477. Epub 2016 Oct 31.
- Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Zarour H, Chmielowski B, Lawrence DP, Algazi A, Rizvi NA, Hoffner B, Mateus C, Gergich K, Lindia JA, Giannotti M, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP, Robert C. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1600-9. doi: 10.1001/jama.2016.4059. Erratum In: JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2472.
- Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Weber JS, Daud A, Hamid O, Patnaik A, Ribas A, Robert C, Gangadhar TC, Joshua AM, Hersey P, Dronca R, Joseph R, Hille D, Xue D, Li XN, Kang SP, Ebbinghaus S, Perrone A, Wolchok JD. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.0391. Epub 2016 Mar 7.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44. doi: 10.1056/NEJMoa1305133. Epub 2013 Jun 2. Erratum In: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
4 de marzo de 2011
Finalización primaria (Actual)
5 de noviembre de 2018
Finalización del estudio (Actual)
11 de diciembre de 2018
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
10 de febrero de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
14 de febrero de 2011
Publicado por primera vez (Estimar)
15 de febrero de 2011
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
13 de diciembre de 2019
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de noviembre de 2019
Última verificación
1 de noviembre de 2019
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Carcinoma
- Melanoma
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Pembrolizumab
Otros números de identificación del estudio
- P07990 (Otro identificador: Merck)
- MK-3475-001 (Otro identificador: Merck Protocol Number)
- 2011-002371-42 (Número EudraCT)
- KEYNOTE-001 (Otro identificador: Merck)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Sí
Descripción del plan IPD
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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