Studie van pembrolizumab (MK-3475) bij deelnemers met progressief lokaal gevorderd of gemetastaseerd carcinoom, melanoom of niet-kleincellig longcarcinoom (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001)
22 november 2019 bijgewerkt door: Merck Sharp & Dohme LLC
Fase I-studie van pembrolizumab als monotherapie (MK-3475) bij patiënten met progressief lokaal gevorderd of gemetastaseerd carcinoom, melanoom en niet-kleincellig longcarcinoom (KEYNOTE 001)
De huidige studie bestaat uit 5 delen.
In delen A en A1 wordt de dosis intraveneus (IV) pembrolizumab (MK-3475) verhoogd van 1 naar 10 mg/kg om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen voor deelnemers met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van elk type carcinoom of melanoom (MEL) door evaluatie van de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's).
Na voltooiing van de dosisescalatie zullen extra patiënten worden opgenomen in deel A2 om de farmacokinetische kenmerken verder te definiëren.
Deel B van het onderzoek zal de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van pembrolizumab (2 mg/kg en 10 mg/kg) onderzoeken bij deelnemers met gevorderde of gemetastaseerde MEL en elke 2-wekelijkse dosering (Q2W) vergelijken met elke 3-wekelijkse dosering (Q3W ).
Deel C van het onderzoek zal de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid onderzoeken van pembrolizumab toegediend in een dosis van 10 mg/kg Q3W bij deelnemers met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) dat lokaal gevorderd of gemetastaseerd is.
Deel D van het onderzoek zal de lage en hoge doses van het onderzoeksgeneesmiddel onderzoeken die zijn geïdentificeerd in deel A en B (2 mg/kg en 10 mg/kg) toegediend in Q3W bij deelnemers met gevorderde of gemetastaseerde MEL.
Deel E (afgesloten met amendement 7) was gepland om lage, gemiddelde en hoge doses pembrolizumab in combinatie met standaardchemotherapie te onderzoeken bij deelnemers met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC.
Deel F onderzoekt lage en hoge doses pembrolizumab (2 mg/kg en 10 mg/kg) toegediend Q2W of Q3W bij niet eerder behandelde en eerder behandelde deelnemers met NSCLC met geprogrammeerde celdood 1 ligand (PD-L1) genexpressie.
De primaire hypothesen zijn de volgende: dat pembrolizumab een aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid zal hebben; dat pembrolizumab een klinisch betekenisvolle responsratio (RR) of disease-control rate (DCR) zal laten zien bij deelnemers met melanoom (al dan niet ipilimumab-refractair) en NSCLC, en dat pembrolizumab een meer klinisch betekenisvolle RR zal laten zien bij deelnemers met kanker waarvan tumoren brengen PD-L1 tot expressie.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Volgens het protocol konden alle deelnemers die studieinterventie kregen of in overlevings-follow-up deelnamen aan de uitbreidingsstudie, KEYNOTE-587 (NCT03486873), die verdere deelname aan de studie mogelijk zou maken na de afsluiting van de primaire voltooiingsdatum. Alle uitkomstmaten voor werkzaamheid behalve overleving (Overall Survival [OS]) moesten dus worden gevolgd tot aan de Interim Database cut-off van 18 september 2018, en de primaire veiligheidsanalyses (behalve de DLT-analyse) en Overall Survival moesten worden opgevolgd tot de primaire voltooiingsdatum van het onderzoek (definitieve afsluiting van de database van 05-nov-2018).
Bij vijf deelnemers was het einde van het onderzoek nog niet afgerond op de deadline voor de primaire voltooiingsdatum en werden ze vervolgens gevolgd tot aan de voltooiingsdatum van het onderzoek (11 december 2018). Beoordelingen voor het einde van de behandeling en het einde van de studie ontbreken voor deze 5 en de status werd genoteerd als onbekend op de primaire voltooiingsdatum. Volgens het protocol zou alle veiligheidsinformatie na de primaire voltooiingsdatum (einddatum database van 05-nov-2018) niet worden opgenomen in de veiligheidsanalyse, maar door de onderzoeker worden gerapporteerd aan de sponsor via het sponsorcommunicatieformulier en worden gearchiveerd in het elektronische Trial Master File.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
1260
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria
- In Deel A: Histologische of cytologische diagnose van MEL of elk type carcinoom, progressieve metastatische ziekte of progressieve lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor lokale therapie. In deel B en D van het onderzoek, histologische of cytologische diagnoses van gemetastaseerde MEL met progressieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. In delen C en F, histologische of cytologische diagnose van NSCLC. In deel F1 komen deelnemers met stadium IV NSCLC zonder voorafgaande systemische therapie mogelijk in aanmerking.
- Falen van gevestigde standaard medische antikankertherapieën voor een bepaald tumortype of intolerantie voor een dergelijke therapie.
- In deel B, C, D of F van het onderzoek moet MEL of NSCLC meetbaar zijn door middel van beeldvorming.
- In deel F van de studie, NSCLC met PD-L1 genexpressie.
- Prestatiestatus van 0 of 1 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Voldoende orgaanfunctie.
- Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te hebben voordat ze onderzoeksmedicatie krijgen
- Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het begin van het onderzoek, tijdens het verloop van het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
- Mannelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie
Uitsluitingscriteria
- Chemotherapie, radioactieve of biologische kankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie, of niet hersteld volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 of beter van de bijwerkingen veroorzaakt door therapie die meer dan 4 weken eerder is toegediend naar de eerste dosis.
- Deelname aan een studie van een onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 30 dagen na toediening van pembrolizumab, met uitzondering van deelnemers aan de follow-upfase.
- Andere vorm(en) van antineoplastische therapie verwacht tijdens de studieperiode.
- Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
- Medische aandoening waarvoor chronische systemische therapie met steroïden vereist is, of enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie, met uitzondering van het gebruik van inhalatiesteroïden.
- Risicofactoren voor darmobstructie of darmperforatie (waaronder een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, abdominale carcinomatose).
- Geschiedenis van een hematologische maligniteit, kwaadaardige primaire hersentumor, kwaadaardig sarcoom of een andere kwaadaardige primaire solide tumor, tenzij er gedurende 5 jaar geen bewijs is van die ziekte.
- Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
- Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op een ander monoklonaal antilichaam (mAb).
- Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn, behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen.
- Eerdere behandeling met een ander middel tegen geprogrammeerde celdood (PD)-1 of eerder opgenomen in een pembrolizumab-onderzoek.
- Actieve infectie die therapie vereist.
- Positief voor Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), Hepatitis B (Hepatitis B Surface Antigen [HBsAg] reactief), of Hepatitis C virus (Hepatitis C Virus Ribonucleic Acid [HCV RNA] (kwalitatief) is gedetecteerd).
- Regelmatig gebruik van illegale drugs of een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (waaronder alcohol).
- Symptomatische ascites of pleurale effusie.
- Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Vaste tumoren: Pembrolizumab 1 mg/kg Q2W (Deel A)
Tijdens cyclus 1 kregen de deelnemers een dosis van 1 mg/kg pembrolizumab intraveneuze (IV) infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van een cyclus van 28 dagen voor evaluatie van dosisbeperkende toxiciteiten en farmacokinetiek.
De deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 1 mg/kg elke 2 weken (Q2W) te beginnen met cyclus 2.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Vaste tumoren: Pembrolizumab 3 mg/kg Q2W (Deel A)
Tijdens cyclus 1 kregen deelnemers een dosis van 3 mg/kg pembrolizumab IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van een cyclus van 28 dagen voor evaluatie van dosisbeperkende toxiciteiten en farmacokinetiek.
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 3 mg/kg Q2W, te beginnen met cyclus 2.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Vaste tumoren: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (delen A+A1)
Tijdens cyclus 1 kregen deelnemers een dosis van 10 mg/kg pembrolizumab IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van een 28-daagse cyclus voor evaluatie van dosisbeperkende toxiciteiten en farmacokinetiek.
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 10 mg/kg Q2W, te beginnen met cyclus 2.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Vaste tumoren: Pembrolizumab-titratiecohort 1 Q3W (deel A2)
Tijdens cyclus 1 kregen de deelnemers pembrolizumab dosistitratie van 0,005 mg/kg tot 0,3 mg/kg tot 2,0 mg/kg op dag 1, 8 en 22, toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 minuten.
Deelnemers kregen elke 3 weken 2 mg/kg (Q3W) te beginnen met cyclus 2.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Vaste tumoren: Pembrolizumab-titratiecohort 2 Q3W (deel A2)
Tijdens cyclus 1 kregen de deelnemers pembrolizumab dosistitratie van 0,02 mg/kg tot 0,3 mg/kg tot 2,0 mg/kg op dag 1, 8 en 22, toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 minuten.
Deelnemers kregen 2 mg/kg Q3W te beginnen met Cyclus 2.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Vaste tumoren: Pembrolizumab-titratiecohort 3 Q3W (deel A2)
Tijdens cyclus 1 kregen de deelnemers pembrolizumab dosistitratie van 0,06 mg/kg tot 1,0 mg/kg tot 10 mg/kg op dag 1, 8 en 22, toegediend als een intraveneus infuus gedurende 30 minuten.
Deelnemers kregen 10 mg/kg Q3W vanaf cyclus 2.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MEL: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (Delen B+D)
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 2 mg/kg Q2W.
Na amendement 3 kregen de deelnemers dosering Q3W.
Na amendement 10 werden alle resterende en lopende deelnemers behandeld met een vaste dosis pembrolizumab IV Q3W van 200 mg op basis van analyse van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MEL: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (delen B+D)
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 10 mg/kg Q2W.
Na amendement 7 kregen de deelnemers dosering Q3W.
Na amendement 10 werden alle resterende en lopende deelnemers behandeld met een vaste dosis pembrolizumab IV Q3W van 200 mg op basis van analyse van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: MEL: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (Deel B)
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 10 mg/kg Q2W.
Na amendement 10 werden alle resterende en lopende deelnemers behandeld met een vaste dosis pembrolizumab IV Q3W van 200 mg op basis van analyse van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NSCLC: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (Deel F)
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 2 mg/kg Q3W.
Na amendement 10 werden alle resterende en lopende deelnemers behandeld met een vaste dosis pembrolizumab IV Q3W van 200 mg op basis van analyse van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (delen C+F)
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 10 mg/kg Q3W.
Na amendement 10 werden alle resterende en lopende deelnemers behandeld met een vaste dosis pembrolizumab IV Q3W van 200 mg op basis van analyse van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q2W (Deel F)
Deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 10 mg/kg Q2W.
Na amendement 10 werden alle resterende en lopende deelnemers behandeld met een vaste dosis pembrolizumab IV Q3W van 200 mg op basis van analyse van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NSCLC: Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W (deel E-niet ingeschreven)
De deelnemers zouden pembrolizumab IV krijgen in een dosis van 2 mg/kg Q3W.
Er waren geen deelnemers ingeschreven in deze arm.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NSCLC: Pembrolizumab 5 mg/kg Q3W (deel E-niet ingeschreven)
De deelnemers kregen pembrolizumab IV in een dosis van 5 mg/kg Q3W.
Er waren geen deelnemers ingeschreven in deze arm.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NSCLC: Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W (deel E-niet ingeschreven)
De deelnemers zouden pembrolizumab IV krijgen in een dosis van 10 mg/kg Q3W.
Er waren geen deelnemers ingeschreven in deze arm.
|
IV infusie gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus, toegediend volgens dosisselectie of randomisatie.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteit (DLT's) volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute versie 4.0 (NCI-CTCAE v.4.0) bij deelnemers met solide tumoren (delen A en A1)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen in cyclus 1
|
DLT's werden beoordeeld volgens NCI-CTCAE v.4.0 tijdens de eerste cyclus (28 dagen) en werden gedefinieerd als het optreden van een van de volgende toxiciteiten indien beoordeeld door de onderzoeker als zijnde mogelijk, waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: Graad ( Gr) 4 niet-hematologische toxiciteit; Gr 4 hematologische toxiciteit gedurende ≥14 dagen; Gr 3 niet-hematologische toxiciteit die >3 dagen aanhoudt ondanks optimale ondersteunende zorg; elke Graad 3 niet-hematologische laboratoriumwaarde als medische interventie nodig was om de deelnemer te behandelen, de afwijking leidde tot ziekenhuisopname of de afwijking langer dan 1 week aanhield; Gr 3 of 4 febriele neutropenie; trombocytopenie <25.000 cellen/mm^3 (indien geassocieerd met een bloeding die een electieve bloedplaatjestransfusie vereist, of een levensbedreigende bloeding die resulteerde in dringende interventie en opname op een Intensive Care-afdeling); of Gr 5 toxiciteit.
Het aantal deelnemers in Deel A en Deel A1 met een DLT werd gerapporteerd per ontvangen dosis pembrolizumab.
|
Tot 28 dagen in cyclus 1
|
|
Aantal deelnemers dat een bijwerking (AE) heeft ervaren
Tijdsspanne: Tot ongeveer 91 maanden (tot einddatum definitieve database van 05-nov-2018)
|
Een AE werd gedefinieerd als elke ongunstige en onbedoelde verandering in de structuur, functie of chemie van het lichaam die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het product van de Sponsor, al dan niet gerelateerd aan het gebruik van het product.
Elke verslechtering (d.w.z. elke klinisch significante nadelige verandering in frequentie en/of intensiteit) van een reeds bestaande aandoening die tijdelijk verband hield met het gebruik van het product van de Sponsor was ook een AE.
Het aantal deelnemers dat een AE ervoer, werd voor elke arm gerapporteerd.
|
Tot ongeveer 91 maanden (tot einddatum definitieve database van 05-nov-2018)
|
|
Totale responspercentage (ORR) volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren versie 1.1 (RECIST 1.1) zoals beoordeeld door Integrated Radiology and Oncology (IRO): deelnemers aan melanoom (delen B plus D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
ORR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers in de analysepopulatie met een bevestigde volledige respons (CR: verdwijning van alle laesies) of gedeeltelijke respons (PR: ten minste 30% afname van de som van diameters [SOD] van doellaesies, waarbij de baseline SOD als referentie wordt genomen) volgens RECIST 1.1, die voor deze studie werd aangepast om maximaal 10 doellaesies en maximaal 5 doellaesies per orgaan te volgen.
Het percentage deelnemers dat een bevestigde CR of PR ervoer volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door IRO, werd gerapporteerd als de ORR voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
ORR volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC): deelnemers aan niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (delen C plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
ORR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers in de analysepopulatie met een bevestigde CR (verdwijning van alle laesies) of PR (een afname van ten minste 30% in de som van de diameters [SOD] van doellaesies, met als referentie de baseline SOD ) volgens RECIST 1.1, dat voor deze studie werd aangepast om maximaal 10 doellaesies en maximaal 5 doellaesies per orgaan te volgen.
Het percentage deelnemers dat een bevestigde CR of PR ervoer volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door IRC, werd gerapporteerd als de ORR voor elke NSCLC-dosisarm (Delen C plus F).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ORR volgens Immune-related Response Criteria (irRC) zoals beoordeeld door onderzoeker bij melanoomdeelnemers (Delen B Plus D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
ORR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers in de analysepopulatie met een bevestigde immuungerelateerde volledige respons (irCR: volledige verdwijning van alle tumorlaesies, meetbaar of niet, en geen nieuwe laesies) of immuungerelateerde gedeeltelijke respons (irPR: afname som van de producten van de twee grootste loodrechte diameters (SPD) van ≥50% door een opeenvolgende beoordeling ≥4 weken na eerste documentatie) volgens irRC.
Het percentage deelnemers dat een bevestigde irCR of irPR ervoer volgens irRC, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gerapporteerd als de ORR voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
ORR volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker in NSCLC-deelnemers (delen C plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
ORR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers in de analysepopulatie met een bevestigde irCR (volledige verdwijning van alle tumorlaesies, meetbaar of niet, en geen nieuwe laesies) of irPR (afname van de som van de producten van de twee grootste loodrechte diameters ( SPD) van ≥50% door een opeenvolgende beoordeling ≥4 weken na eerste documentatie) volgens irRC.
Het percentage deelnemers dat een bevestigde irCR of irPR ervoer volgens irRC, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gerapporteerd als de ORR voor elke NSCLC-dosisgroep (delen C plus F).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab van tijd 0 tot dag 28 (AUC 0-28) bij deelnemers aan vaste tumoren (delen A en A1)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van AUC0-28.
AUC0-28 werd gedefinieerd als het gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab vanaf tijdstip nul tot dag 28.
AUC0-28 was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in Deel A en A1.
|
Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab van tijd 0 tot oneindig (AUC 0-inf) bij deelnemers aan vaste tumoren (delen A en A1)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van AUC0-inf.
AUC0-inf werd gedefinieerd als het gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab van tijd nul tot oneindig.
AUC0-inf was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in Deel A en A1.
|
Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
|
Maximale concentratie (Cmax) van pembrolizumab bij deelnemers aan solide tumoren (delen A en A1)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van Cmax.
Cmax werd gedefinieerd als de maximaal bereikte concentratie van pembrolizumab.
Cmax was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in Deel A en A1.
|
Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
|
Tijd tot maximale concentratie (Tmax) van pembrolizumab bij deelnemers aan vaste tumoren (delen A en A1)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van Tmax.
Tmax werd gedefinieerd als de tijd tot de maximale concentratie van pembrolizumab werd bereikt.
Tmax was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in Deel A en A1.
|
Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
|
Terminale halfwaardetijd (t½) van pembrolizumab bij deelnemers aan vaste tumoren (delen A en A1)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van t½.
t½ werd gedefinieerd als de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van pembrolizumab door twee te delen na het bereiken van pseudo-evenwicht, na een enkele dosis pembrolizumab.
t½ was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in Deel A en A1.
|
Cyclus 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur en Dag 8, 15 en 22 (Cyclus 1 = 28 dagen)
|
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab van tijd 0 tot dag 21 (AUC 0-21) bij deelnemers aan vaste tumoren (deel A2)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Dag 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur; Dag 5, Dag 8: voor en na de dosis; Dag 15 (Cyclus = 21 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van AUC0-21.
AUC0-21 werd gedefinieerd als het gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab vanaf tijdstip nul tot Studiedag 21.
AUC0-21 was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in Deel A2.
|
Cyclus 1: Dag 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5, 6, 24 en 48 uur; Dag 5, Dag 8: voor en na de dosis; Dag 15 (Cyclus = 21 dagen)
|
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab van dag 21 tot dag 42 (AUC21-42) bij deelnemers aan vaste tumoren (deel A2)
Tijdsspanne: Cyclus 1: Dag 21; Cyclus 2: Dag 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5 en 24 uur, Dag 3, Dag 8, Dag 15 (Cyclus = 21 dagen)
|
Bloedmonsters werden verzameld op gespecificeerde intervallen voor de bepaling van AUC21-42.
AUC21-42 werd gedefinieerd als het gebied onder de concentratie-tijdcurve van pembrolizumab vanaf Studiedag 21 (einde van cyclus 1) tot en met Studiedag 42 (einde van cyclus 2).
AUC21-42 was gebaseerd op niet-compartimentele analyse en gerapporteerd voor deelnemers in deel A2.
|
Cyclus 1: Dag 21; Cyclus 2: Dag 1: Pre-dosis, post-dosis op 0,5 en 24 uur, Dag 3, Dag 8, Dag 15 (Cyclus = 21 dagen)
|
|
Laagste plasmaconcentratie (Cdal) van pembrolizumab bij deelnemers aan vaste tumoren (delen A, A1 en A2)
Tijdsspanne: Deel A en A1: pre-dosering in cycli 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (cyclus = 14 dagen); A2-cohorten: pre-dosis in cycli 2, 3, 5, 7, 9, 11 (cyclus=21 dagen)
|
Pre-dosismonsters werden 24 uur vóór de infusie van pembrolizumab op gespecificeerde intervallen verzameld voor de bepaling van de Cdal.
Cdal werd gedefinieerd als de laagste pembrolizumabconcentratie die werd bereikt voordat de volgende dosis werd toegediend.
Cdal werd gerapporteerd voor elke deel A-arm volgens cyclus en nominale tijd na eerste dosis (dag).
Resultaten voor elke gerapporteerde cyclus voor armen met N>1 op dat tijdstip.
Ctrough-gegevens voor deelnemers aan melanoom (delen B en D) en NSCLC (delen C en F) worden afzonderlijk gepresenteerd en zijn hier niet opgenomen.
|
Deel A en A1: pre-dosering in cycli 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 (cyclus = 14 dagen); A2-cohorten: pre-dosis in cycli 2, 3, 5, 7, 9, 11 (cyclus=21 dagen)
|
|
Ctrough van pembrolizumab bij melanoomdeelnemers (delen B en D)
Tijdsspanne: Deel B-armen worden om de 3 weken behandeld: pre-dosis in cycli 2,5,9,13,17,25,33 (cyclus=21 dagen); Deel B om de 2 weken behandeld: pre-dosering in cycli 2,3,7,13,19,25,31,37 (cyclus=14 dagen); Deel D: pre-dosering in cycli 2,3,6,8,12,16,24,32 (cyclus=21 dagen)
|
Pre-dosismonsters werden 24 uur vóór de infusie van pembrolizumab op gespecificeerde intervallen verzameld voor de bepaling van de Cdal.
Cdal werd gedefinieerd als de laagste pembrolizumabconcentratie die werd bereikt voordat de volgende dosis werd toegediend.
Ten behoeve van de Ctrough-analyse werden monsters verzameld en afzonderlijk geanalyseerd voor elk deel B- en D-inschrijvingscohort, en Ctrough werd voor elk cohort gerapporteerd volgens cyclus en nominale tijd na de eerste dosis (dag).
Resultaten voor elke gerapporteerde cyclus voor armen met N>1 op dat tijdstip.
Ctrough-gegevens voor solide tumor (Deel A) en NSCLC (Delen C en F) deelnemers worden afzonderlijk gepresenteerd en zijn hier niet opgenomen.
|
Deel B-armen worden om de 3 weken behandeld: pre-dosis in cycli 2,5,9,13,17,25,33 (cyclus=21 dagen); Deel B om de 2 weken behandeld: pre-dosering in cycli 2,3,7,13,19,25,31,37 (cyclus=14 dagen); Deel D: pre-dosering in cycli 2,3,6,8,12,16,24,32 (cyclus=21 dagen)
|
|
Cdal van pembrolizumab bij NSCLC-deelnemers (deel C en F)
Tijdsspanne: Deel C: pre-dosering in cycli 2,5,9,13,17,21 (cyclus=21 dagen); Deel F elke 3 weken behandeld: pre-dosering in cycli 2,3,6,8,12,14,16,24,32 (cyclus=21 dagen); Deel F elke 2 weken behandeld: pre-dosis in Cycli 2,3,6,7,8,9,12,16,18,24,32,36,40,48 (cyclus=14 dagen)
|
Pre-dosismonsters werden 24 uur vóór de infusie van pembrolizumab op gespecificeerde intervallen verzameld voor de bepaling van de Cdal.
Cdal werd gedefinieerd als de laagste concentratie die door pembrolizumab werd bereikt voordat de volgende dosis werd toegediend.
Ten behoeve van de Ctrough-analyse werden monsters verzameld en afzonderlijk geanalyseerd voor elk deel C- en F-inschrijvingscohort, en Ctrough werd voor elk cohort gerapporteerd volgens cyclus en nominale tijd na de eerste dosis (dag).
Resultaten voor elke gerapporteerde cyclus voor armen met N>1 op dat tijdstip.
Ctrough-gegevens voor solide tumor (Deel A) en melanoom (Delen B en D) deelnemers worden afzonderlijk gepresenteerd en zijn hier niet opgenomen.
|
Deel C: pre-dosering in cycli 2,5,9,13,17,21 (cyclus=21 dagen); Deel F elke 3 weken behandeld: pre-dosering in cycli 2,3,6,8,12,14,16,24,32 (cyclus=21 dagen); Deel F elke 2 weken behandeld: pre-dosis in Cycli 2,3,6,7,8,9,12,16,18,24,32,36,40,48 (cyclus=14 dagen)
|
|
Maximale verandering ten opzichte van baseline (CFB) in tumorgrootte beoordeeld door IRC volgens RECIST 1.1 volgens geprogrammeerde Death-Ligand 1 (PD-L1) immunohistochemische (IHC) expressiestatus bij Ipilimumab (Ipi)-blootgestelde en Ipi-naïeve melanoomdeelnemers (Delen B plus D)
Tijdsspanne: Baseline, laatst beschikbare tumorbeoordeling (tot ongeveer 53 maanden tot tussentijdse database-afsluitingsdatum van 18-sep-2015)
|
De procentuele verandering ten opzichte van baseline in tumorgrootte op basis van IRC volgens RECIST 1.1 werd gerapporteerd volgens de PD-L1-status bij Ipi-Exposed en Ipi-Naïve melanoomdeelnemers.
Tumor PD-L1-status werd gemeten door de tumorproportiescore (TPS), het percentage tumorcellen geïdentificeerd met behulp van IHC-analyse die PD-L1 tot expressie brachten.
Tumoren met ≥1% positieve kleuring voor PD-L1 werden als positief beschouwd.
Maximale tumorverandering werd gedefinieerd als de procentuele verandering van de kleinste post-baseline tumorgrootte van de deelnemer ten opzichte van de baseline.
Het aantal deelnemers in een procentuele verandering ten opzichte van het basislijnbereik werd categorisch gerapporteerd volgens de PD-L1-status (PD-L1-positief, PD-L1-negatief, PD-L1-status onbekend).
Negatieve procentuele verandering ten opzichte van basislijnwaarden duidt op verkleining van de tumorgrootte, waarbij de grootst mogelijke verkleining wordt aangegeven als "≤ -30%".
Zoals gespecificeerd in het protocol, werd deze analyse van melanoomdeelnemers uitgevoerd volgens blootstelling aan ipilimumab (Ipi-Exposed en Ipi-Naïve).
|
Baseline, laatst beschikbare tumorbeoordeling (tot ongeveer 53 maanden tot tussentijdse database-afsluitingsdatum van 18-sep-2015)
|
|
Maximale verandering ten opzichte van baseline (CFB) in tumorgrootte beoordeeld door IRC volgens RECIST 1.1 volgens PD-L1 IHC-expressiestatus bij eerdere behandeling (TRT)-naïeve en eerder behandelde NSCLC-deelnemers (delen C plus F)
Tijdsspanne: Baseline, laatst beschikbare tumorbeoordeling (tot ongeveer 53 maanden tot tussentijdse database-afsluitingsdatum van 18-sep-2015)
|
Percentage CFB in tumorgrootte op basis van IRC volgens RECIST 1.1 werd gerapporteerd volgens de PD-L1-status bij niet eerder behandelde en eerder behandelde NSCLC-deelnemers.
Tumor PD-L1-status werd gemeten door TPS, het percentage tumorcellen geïdentificeerd met behulp van IHC-analyse die PD-L1 tot expressie bracht, als volgt: TPS ≥50% =tumor sterk positief, TPS van 1%-49% =tumor zwak positief , TPS <1% = tumor als negatief beschouwd, of TPS onbekend.
Maximale tumorverandering voor een deelnemer werd gedefinieerd als de procentuele verandering van de kleinste post-baseline tumorgrootte van de deelnemer ten opzichte van baseline.
Het aantal deelnemers in een percentage CFB-bereik werd categorisch gerapporteerd volgens de PD-L1-status (TPS ≥50%, TPS = 1-49%, TPS <1%, TPS onbekend).
Negatieve procentuele CFB-waarden geven een verkleining van de tumorgrootte aan, waarbij de grootst mogelijke verkleining wordt aangegeven als "≤ -30%".
Zoals gespecificeerd in het protocol, werd de analyse van NSCLC-deelnemers uitgevoerd volgens eerdere behandelingsblootstelling (behandeling naïef en eerder behandeld).
|
Baseline, laatst beschikbare tumorbeoordeling (tot ongeveer 53 maanden tot tussentijdse database-afsluitingsdatum van 18-sep-2015)
|
|
Disease Control Rate (DCR) volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRO bij melanoomdeelnemers (deel B en D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
DCR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met een CR (verdwijnen van alle doellaesies), PR (minstens 30% afname van de som van de diameters van doellaesies) of Stable Disease (SD: geen van beide voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor progressieve ziekte [PD: ten minste 20% toename van de som van de diameters van doellaesies en een absolute toename van ten minste 5 mm.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies werd ook als PD beschouwd]).
Het percentage deelnemers dat een bevestigde CR, PR of SD ervoer volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door IRO, werd gerapporteerd als de DCR voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
Responsduur (DOR) volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRO bij melanoomdeelnemers (delen B en D)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van CR of PR tot de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
Voor deelnemers die een bevestigde CR (verdwijning van alle doellaesies) of PR (ten minste 30% afname van de som van de diameters van doellaesies) vertoonden volgens RECIST 1.1, werd DOR gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een CR of PR tot progressieve ziekte (PD) of overlijden.
DOR voor deelnemers die niet waren gevorderd of overleden op het moment van analyse, werd gecensureerd op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.
Volgens RECIST 1.1 werd PD gedefinieerd als een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van doellaesies.
Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van minimaal 5 mm hebben aangetoond.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies werd ook als PD beschouwd.
DOR-beoordelingen waren gebaseerd op IRO met bevestiging.
De DOR volgens RECIST 1.1 voor alle deelnemers die een bevestigde CR of PR ervoeren, werd gerapporteerd voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van CR of PR tot de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
|
Progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRO bij melanoomdeelnemers (delen B plus D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste gedocumenteerde PD of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Volgens RECIST 1.1 werd PD gedefinieerd als ≥20% toename van de som van de diameters van doellaesies.
Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van ≥5 mm hebben aangetoond.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies werd ook als PD beschouwd.
PFS volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRO werd gerapporteerd voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
Totale overleving (OS) bij melanoomdeelnemers (delen B plus D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 91 maanden (tot einddatum definitieve database van 05-nov-2018)
|
OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Deelnemers zonder gedocumenteerd overlijden op het moment van de definitieve analyse moesten worden gecensureerd op de datum van de laatste follow-up.
OS werd gerapporteerd voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 91 maanden (tot einddatum definitieve database van 05-nov-2018)
|
|
DCR volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker bij melanoomdeelnemers (delen B plus D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
DCR volgens irRC werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met een irCR (volledige verdwijning van alle tumorlaesies, meetbaar of niet, en geen nieuwe laesies), irPR (afname in SPD van ≥50% door een opeenvolgende beoordeling ≥4 weken na eerste documentatie), of SD (noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor irPR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD [ten minste 25% toename in SPD ten opzichte van nadir (minimum geregistreerde tumorlast) met bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling van niet minder dan 4 weken vanaf de eerste gedocumenteerde gegevens]).
Het percentage deelnemers dat een bevestigde CR, PR of SD ervoer volgens irRC, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gerapporteerd als de DCR voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
DOR Volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker bij melanoomdeelnemers (delen B plus D)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van iCR of iPR tot en met de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
Voor deelnemers die een bevestigde irCR (volledige verdwijning van alle tumorlaesies, meetbaar of niet, en geen nieuwe laesies) of irPR (afname van SPD van ≥50% door een opeenvolgende beoordeling ≥4 weken na eerste documentatie) vertoonden volgens irRC, DOR werd gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een irCR of irPR tot PD of overlijden.
DOR voor deelnemers die niet waren gevorderd of overleden op het moment van analyse, werd gecensureerd op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.
Volgens irRC werd PD gedefinieerd als een toename van ten minste 25% in SPD ten opzichte van nadir (minimale geregistreerde tumorlast) met bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de gegevens die voor het eerst werden gedocumenteerd.
De DOR volgens irRC zoals beoordeeld door de onderzoeker voor alle deelnemers die een bevestigde irCR of irPR ervoeren, werd gerapporteerd voor elke melanoomdosisgroep (Delen B plus D).
|
Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van iCR of iPR tot en met de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
|
PFS volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker bij melanoomdeelnemers (delen B plus D)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste gedocumenteerde PD of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Volgens irRC werd PD gedefinieerd als een toename van ten minste 25% in SPD ten opzichte van nadir (minimale geregistreerde tumorlast) met bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de gegevens die voor het eerst werden gedocumenteerd.
PFS volgens irRC zoals beoordeeld door de onderzoeker werd gerapporteerd voor elke melanoomdosisarm (Delen B plus D).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
DCR Volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRC in NSCLC-deelnemers (Delen C Plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
DCR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met een CR (verdwijnen van alle doellaesies), PR (minstens 30% afname van de som van de diameters van doellaesies) of SD (noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor progressieve ziekte [PD: ten minste 20% toename van de som van de diameters van doellaesies en een absolute toename van ten minste 5 mm.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies werd ook als PD beschouwd]).
Het percentage deelnemers dat een bevestigde CR, PR of SD ervoer volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door IRC, werd gerapporteerd als de DCR voor elke NSCLC-dosisarm (Delen C plus F).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
DOR Volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRC in NSCLC-deelnemers (Delen C Plus F)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van CR of PR tot de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
Voor deelnemers die een bevestigde CR (verdwijning van alle doellaesies) of PR (ten minste 30% afname van de som van de diameters van doellaesies) vertoonden volgens RECIST 1.1, werd DOR gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een CR of PR tot PD of overlijden.
DOR voor deelnemers die niet waren gevorderd of overleden op het moment van analyse, werd gecensureerd op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.
Volgens RECIST 1.1 werd PD gedefinieerd als een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van doellaesies.
Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van minimaal 5 mm hebben aangetoond.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies werd ook als PD beschouwd.
DOR-beoordelingen waren gebaseerd op IRC met bevestiging.
De DOR volgens RECIST 1.1 voor alle deelnemers die een bevestigde CR of PR ervoeren, werd gerapporteerd voor elke NSCLC-dosisgroep (Delen C plus F).
|
Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van CR of PR tot de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
|
PFS volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRC in NSCLC-deelnemers (Delen C Plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste gedocumenteerde PD of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Volgens RECIST 1.1 werd PD gedefinieerd als ≥20% toename van de som van de diameters van doellaesies.
Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van ≥5 mm hebben aangetoond.
Het verschijnen van een of meer nieuwe laesies werd ook als PD beschouwd.
PFS volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door IRC werd gerapporteerd voor elke NSCLC-dosisarm (Delen C plus F).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
OS bij NSCLC-deelnemers (delen C plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 91 maanden (tot einddatum definitieve database van 05-nov-2018)
|
OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Deelnemers zonder gedocumenteerd overlijden op het moment van de definitieve analyse moesten worden gecensureerd op de datum van de laatste follow-up.
OS werd gerapporteerd voor elke NSCLC-dosisgroep (Delen C plus F).
|
Tot ongeveer 91 maanden (tot einddatum definitieve database van 05-nov-2018)
|
|
DCR volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker in NSCLC-deelnemers (delen C plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
DCR volgens irRC werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met een irCR (volledige verdwijning van alle tumorlaesies, meetbaar of niet, en geen nieuwe laesies), irPR (afname in SPD van ≥50% door een opeenvolgende beoordeling ≥4 weken na eerste documentatie), of SD (noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor irPR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD [ten minste 25% toename in SPD ten opzichte van nadir (minimum geregistreerde tumorlast) met bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling van niet minder dan 4 weken vanaf de eerste gedocumenteerde gegevens]).
Het percentage deelnemers dat een bevestigde CR, PR of SD ervoer volgens irRC, zoals beoordeeld door de onderzoeker, werd gerapporteerd als de DCR voor elke NSCLC-dosisgroep (delen C plus F).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
|
DOR Volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker in NSCLC-deelnemers (Delen C Plus F)
Tijdsspanne: Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van iCR of iPR tot en met de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
Voor deelnemers die een bevestigde irCR (volledige verdwijning van alle tumorlaesies, meetbaar of niet, en geen nieuwe laesies) of irPR (afname van SPD van ≥50% door een opeenvolgende beoordeling ≥4 weken na eerste documentatie) vertoonden volgens irRC, DOR werd gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste gedocumenteerde bewijs van een irCR of irPR tot PD of overlijden.
DOR voor deelnemers die niet waren gevorderd of overleden op het moment van analyse, werd gecensureerd op de datum van hun laatste tumorbeoordeling.
Volgens irRC werd PD gedefinieerd als een toename van ten minste 25% in SPD ten opzichte van nadir (minimale geregistreerde tumorlast) met bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de gegevens die voor het eerst werden gedocumenteerd.
De DOR volgens irRC zoals beoordeeld door de onderzoeker voor alle deelnemers die een bevestigde irCR of irPR ervoeren, werd gerapporteerd voor elke NSCLC-dosisgroep (Delen C plus F).
|
Vanaf het moment van het eerste gedocumenteerde bewijs van iCR of iPR tot en met de sluitingsdatum van de tussentijdse database van 18 september 2015 (tot ongeveer 53 maanden)
|
|
PFS volgens irRC zoals beoordeeld door onderzoeker bij NSCLC-deelnemers (delen C plus F)
Tijdsspanne: Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de eerste gedocumenteerde PD of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Volgens irRC werd PD gedefinieerd als een toename van ten minste 25% in SPD ten opzichte van nadir (minimale geregistreerde tumorlast) met bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling niet minder dan 4 weken vanaf de gegevens die voor het eerst werden gedocumenteerd.
PFS volgens irRC zoals beoordeeld door de onderzoeker werd gerapporteerd voor elke NSCLC-dosisarm (Delen C plus F).
|
Tot ongeveer 53 maanden (tot 18 september 2015)
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1). pii: e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ, Gangadhar TC, Patnaik A, Dronca R, Zarour H, Joseph RW, Boasberg P, Chmielowski B, Mateus C, Postow MA, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Li XN, Iannone R, Ebbinghaus SW, Kang SP, Daud A. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20;384(9948):1109-17. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60958-2. Epub 2014 Jul 15.
- Patnaik A, Kang SP, Rasco D, Papadopoulos KP, Elassaiss-Schaap J, Beeram M, Drengler R, Chen C, Smith L, Espino G, Gergich K, Delgado L, Daud A, Lindia JA, Li XN, Pierce RH, Yearley JH, Wu D, Laterza O, Lehnert M, Iannone R, Tolcher AW. Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2607. Epub 2015 May 14.
- Chatterjee M, Turner DC, Felip E, Lena H, Cappuzzo F, Horn L, Garon EB, Hui R, Arkenau HT, Gubens MA, Hellmann MD, Dong D, Li C, Mayawala K, Freshwater T, Ahamadi M, Stone J, Lubiniecki GM, Zhang J, Im E, De Alwis DP, Kondic AG, Flotten O. Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1291-8. doi: 10.1093/annonc/mdw174. Epub 2016 Apr 26.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Carlino MS, Mitchell TC, Hersey P, Schachter J, Long GV, Hodi FS, Wolchok JD, Arance A, Grob JJ, Joshua AM, Weber JS, Mortier L, Jensen E, Diede SJ, Moreno BH, Ribas A. Long-term outcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease with pembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:391-402. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.013. Epub 2021 Sep 25.
- Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
- Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum In: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, Carcereny E, Leighl NB, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Felip E, Goldman JW, Scalzo C, Jensen E, Kush DA, Hui R. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019 Oct 1;37(28):2518-2527. doi: 10.1200/JCO.19.00934. Epub 2019 Jun 2.
- Leighl NB, Hellmann MD, Hui R, Carcereny E, Felip E, Ahn MJ, Eder JP, Balmanoukian AS, Aggarwal C, Horn L, Patnaik A, Gubens M, Ramalingam SS, Lubiniecki GM, Zhang J, Piperdi B, Garon EB. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study. Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30500-9. Epub 2019 Mar 12.
- Wang M, Chen C, Jemielita T, Anderson J, Li XN, Hu C, Kang SP, Ibrahim N, Ebbinghaus S. Are tumor size changes predictive of survival for checkpoint blockade based immunotherapy in metastatic melanoma? J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):39. doi: 10.1186/s40425-019-0513-4.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph R, Weber JS, Dronca R, Mitchell TC, Patnaik A, Zarour HM, Joshua AM, Zhao Q, Jensen E, Ahsan S, Ibrahim N, Ribas A. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588. doi: 10.1093/annonc/mdz011.
- Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
- Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, Hwu WJ, Wolchok JD, Joshua AM, Ribas A, Hodi FS, Hamid O, Robert C, Daud A, Dronca R, Hersey P, Weber JS, Patnaik A, de Alwis DP, Perrone A, Zhang J, Kang SP, Ebbinghaus S, Anderson KM, Gangadhar TC. Baseline Tumor Size Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Patients with Melanoma Treated with Pembrolizumab. Clin Cancer Res. 2018 Oct 15;24(20):4960-4967. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2386. Epub 2018 Apr 23. Erratum In: Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):6098.
- Brogden KA, Parashar D, Hallier AR, Braun T, Qian F, Rizvi NA, Bossler AD, Milhem MM, Chan TA, Abbasi T, Vali S. Genomics of NSCLC patients both affirm PD-L1 expression and predict their clinical responses to anti-PD-1 immunotherapy. BMC Cancer. 2018 Feb 27;18(1):225. doi: 10.1186/s12885-018-4134-y. Erratum In: BMC Cancer. 2018 Apr 12;18(1):413.
- Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Kefford R, Hersey P, Zhang J, Anderson J, Diede SJ, Ebbinghaus S, Hodi FS. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674. doi: 10.1200/JCO.2017.75.6270. Epub 2017 Dec 28.
- Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, Veruttipong D, Goldman JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):895-903. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30380-7. Epub 2017 May 24. Erratum In: Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):e371.
- Hui R, Garon EB, Goldman JW, Leighl NB, Hellmann MD, Patnaik A, Gandhi L, Eder JP, Ahn MJ, Horn L, Felip E, Carcereny E, Rangwala R, Lubiniecki GM, Zhang J, Emancipator K, Roach C, Rizvi NA. Pembrolizumab as first-line therapy for patients with PD-L1-positive advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Ann Oncol. 2017 Apr 1;28(4):874-881. doi: 10.1093/annonc/mdx008.
- Daud AI, Wolchok JD, Robert C, Hwu WJ, Weber JS, Ribas A, Hodi FS, Joshua AM, Kefford R, Hersey P, Joseph R, Gangadhar TC, Dronca R, Patnaik A, Zarour H, Roach C, Toland G, Lunceford JK, Li XN, Emancipator K, Dolled-Filhart M, Kang SP, Ebbinghaus S, Hamid O. Programmed Death-Ligand 1 Expression and Response to the Anti-Programmed Death 1 Antibody Pembrolizumab in Melanoma. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34):4102-4109. doi: 10.1200/JCO.2016.67.2477. Epub 2016 Oct 31.
- Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS, Gangadhar TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Zarour H, Chmielowski B, Lawrence DP, Algazi A, Rizvi NA, Hoffner B, Mateus C, Gergich K, Lindia JA, Giannotti M, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP, Robert C. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1600-9. doi: 10.1001/jama.2016.4059. Erratum In: JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2472.
- Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Weber JS, Daud A, Hamid O, Patnaik A, Ribas A, Robert C, Gangadhar TC, Joshua AM, Hersey P, Dronca R, Joseph R, Hille D, Xue D, Li XN, Kang SP, Ebbinghaus S, Perrone A, Wolchok JD. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol. 2016 May 1;34(13):1510-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.0391. Epub 2016 Mar 7.
- Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
- Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS, Dronca R, Gangadhar TC, Patnaik A, Zarour H, Joshua AM, Gergich K, Elassaiss-Schaap J, Algazi A, Mateus C, Boasberg P, Tumeh PC, Chmielowski B, Ebbinghaus SW, Li XN, Kang SP, Ribas A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44. doi: 10.1056/NEJMoa1305133. Epub 2013 Jun 2. Erratum In: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
4 maart 2011
Primaire voltooiing (Werkelijk)
5 november 2018
Studie voltooiing (Werkelijk)
11 december 2018
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
10 februari 2011
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
14 februari 2011
Eerst geplaatst (Schatting)
15 februari 2011
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
13 december 2019
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
22 november 2019
Laatst geverifieerd
1 november 2019
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van de luchtwegen
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Longziekten
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Neoplasmata van de luchtwegen
- Thoracale neoplasmata
- Carcinoom, bronchogeen
- Bronchiale neoplasmata
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neuro-endocriene tumoren
- Nevi en melanomen
- Longneoplasmata
- Carcinoom, niet-kleincellige long
- Carcinoom
- Melanoma
- Antineoplastische middelen
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Pembrolizumab
Andere studie-ID-nummers
- P07990 (Andere identificatie: Merck)
- MK-3475-001 (Andere identificatie: Merck Protocol Number)
- 2011-002371-42 (EudraCT-nummer)
- KEYNOTE-001 (Andere identificatie: Merck)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Ja
Beschrijving IPD-plan
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .