依维莫司、曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的研究

纳入标准

• 组织学证实的 HER2 阳性（IHC 3+ 或荧光原位杂交 (FISH) 扩增；通过对原发性或转移性肿瘤的临床检测）具有至少一个进行性和/或新的转移性脑损伤的乳腺腺癌（>/=接受颅内放射治疗（全脑放射治疗、立体定向放射外科手术、伽玛刀或同等治疗）后，X 线成像上 5 毫米）。 脑转移 (BM) 无症状且在根据机构规程的常规脑 MRI 筛查期间检测到的患者符合条件。
• 允许但不需要事先进行颅内放射治疗（全脑放射治疗、立体定向放射外科手术、伽玛刀或等效手术）。
• 除非紧急指示 ICR（咨询当地治疗师，即神经外科医生或放射肿瘤学家），否则可能包括先前未接受过颅内反应 (ICR) 治疗的患者
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
• 预期寿命 >12 周。
• 至少 21 岁。
• 没有先前的 mTOR 抑制剂
• 如果根据本方案从治疗的第 1 天起停止 >/= 12 个月，则允许之前使用过诺维宾。
• 如果所有不良事件 (AE)（脱发除外）在基线时已解决至 ≤ 1 级，则最后一次抗癌治疗（包括任何研究药物）从基于方案的治疗开始 >/= 2 周。
• 没有会影响参与试验能力的活动性严重感染或其他合并症。
• 在研究开始前 4 周内进行的左心室射血分数评估（超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 扫描）显示左心室射血分数 (LVEF) 值≥正常下限 (LLN)。
• 如果患者正在服用地塞米松，则必须服用稳定剂量或递减剂量的地塞米松 ≥ 7 天。 如果患者服用不同的糖皮质激素，例如泼尼松，则必须在入组前转换为地塞米松。 服用地塞米松的患者参考依维莫司的剂量调整。
• 开放性脑活检与开始基于方案的治疗之间的间隔≥4 周。
• 国际标准化比率（INR）≤2.0。 如果在稳定剂量的华法林下目标 INR ≤ 2.0，或者如果患者在入组时使用稳定剂量的低分子 (LMW) 肝素超过 1 周，则允许抗凝。
• 空腹血清胆固醇≤300 mg/dL 或≤7.75 mmol/L 和空腹甘油三酯≤2.5 x ULN。 注意：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者。
• 患者必须具有足够的器官功能，如下所示：
• 中性粒细胞绝对计数≥1.5/µL
• 血小板计数≥100,000/µL
• 汞≥9克/分升
• 胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 x ULN（如果存在肝转移，则≤5 x ULN）
• 血清肌酐≤1.5 x ULN
• 需要可用于基因组研究的存档、石蜡包埋的组织块（原发性或转移性）。
• 签署的机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书。

排除标准

• 先前接受过 mTOR 抑制剂治疗的患者（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）；在过去 12 个月内接受过 navelbine 先前治疗的患者。
• 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（例如 西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂。
• 需要用任何其他全身性糖皮质激素治疗的患者。 注意：如果患者在研究期间需要<2 周疗程的糖皮质激素治疗非感染性肺炎，则此关于糖皮质激素选择的限制不适用（参见第 4.5.2 节）。
• 已知对长春瑞滨或其赋形剂过敏的患者。
• 先前对曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的过敏反应。
• 同时或计划进行放射、激素、化疗、实验或靶向生物治疗。
• 周围神经病变≥3级。
• 基线脑成像显示明显出血或即将发生脑疝的证据。 注意：允许无症状的微出血。
• 脑部 MRI 或先前记录的脑脊液 (CSF) 细胞学检查发现弥漫性软脑膜疾病的证据。 注意：允许离散的硬脑膜转移。

• 活动性心脏病包括以下任何一项：

  • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛；
  • 除良性室性早搏外的室性心律失常；
  • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常；
  • 需要起搏器的传导异常；
  • 心脏功能受损的瓣膜病；
  • 症状性心包炎

• 心功能不全病史，包括以下任何一项：

  • 在评估左心室 (LV) 功能时心肌酶升高或持续区域壁异常记录的心肌梗塞；
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）；
  • 有记录的心肌病
• 在开始研究药物后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者，尚未从任何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中恢复的患者，或在研究期间可能需要进行大手术的患者学习的过程。
• 患者不应在进入研究后 1 周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。 在依维莫司治疗期间，应避免与已接种减毒活疫苗的人密切接触。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和伤寒口服活疫苗 (TY21a) 伤寒疫苗。
• 除了充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，过去 3 年内的其他恶性肿瘤。

• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或可能影响他们参与研究的其他状况的患者，例如：

  • 肺功能严重受损，定义为一氧化碳肺活量 (DLCO) 为正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度在室内空气中休息时≤88%
  • 不受控制的糖尿病，定义为空腹血糖 >1.5 x ULN（注意：在开始试验治疗之前应达到最佳血糖控制）
  • 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染
  • 肝脏疾病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）。

注意：在筛选所有患者时，必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估。 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 和丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 聚合酶链反应 (PCR) 检测需要根据危险因素和/或先前 HBV/HCV 感染的确认对所有具有阳性病史的患者进行筛查。

• 已知的 HIV 血清阳性史。
• 可能显着改变依维莫司吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 具有活动性、出血素质或正在口服抗维生素 K 药物（低剂量华法林和阿司匹林或等效药物除外，只要 INR ≤2.0）的患者。
• 在首次服用研究药物之前至少 14 天或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用附录 II 和 III 中列出的违禁水果（或其果汁）和违禁药物，并且在研究期间。
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的具有生育潜力的成年人。 在整个试验过程中以及研究药物最后一次给药后的 8 周内，两性都必须采取适当的避孕措施。 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始使用依维莫司前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。
• 性伴侣为 WOCBP 的男性患者在研究期间和治疗结束后的 8 周内不愿意使用充分的避孕措施
• 钆增强 MRI 成像的禁忌症。
• 无法遵守研究和/或后续程序。
• 不遵守医疗方案的历史。