En undersøgelse af Everolimus, Trastuzumab og Vinorelbin i HER2-positive brystkræft hjernemetastaser

Inklusionskriterier

• Histologisk bekræftet HER2-positiv (IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) amplificeret; ved klinisk assay på enten primær eller metastatisk tumor) adenokarcinom i brystet med mindst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelæsion (>/= 5 mm på røntgenbillede) efter modtagelse af intrakraniel strålebehandling (strålebehandling af hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi, gammakniv eller tilsvarende). Patienter, hvor hjernemetastaser (BM) er asymptomatiske og opdaget under rutinemæssig hjerne-MR-screening i henhold til institutionelle protokoller, er kvalificerede.
• Forudgående intrakraniel strålebehandling (strålebehandling af hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi, gammakniv eller tilsvarende) er tilladt, men ikke påkrævet.
• Patienter uden forudgående behandling med intrakraniel respons (ICR) kan inkluderes, medmindre ICR er akut indiceret (i samråd med en lokal terapeut, dvs. neurokirurg eller stråleonkolog)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
• Forventet levetid >12 uger.
• Mindst 21 år.
• Ingen tidligere mTOR-hæmmere
• Forudgående navelbine tilladt, forudsat at navelbine-terapi blev afbrudt >/= 12 måneder fra dag 1 af behandlingen i henhold til denne protokol.
• Sidste anti-cancerbehandling (inklusive ethvert forsøgslægemiddel) >/= 2 uger fra påbegyndelse af protokolbaseret behandling, forudsat at alle bivirkninger (bortset fra alopeci) er forsvundet til ≤grad 1 ved baseline.
• Ingen aktiv alvorlig infektion eller anden komorbid sygdom, som ville forringe evnen til at deltage i forsøget.
• Vurdering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) scanning) udført inden for 4 uger før studiestart, som viser en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) værdi ≥ nedre normalgrænse (LLN).
• Hvis patienten er på dexamethason, skal den have en stabil eller faldende dosis af dexamethason i ≥7 dage. Hvis patienten er på et andet glukokortikoid, f.eks. prednison, skal det konverteres til dexamethason før indskrivning. Se dosisændring af everolimus til patienter, der tager dexamethason.
• Interval ≥4 uger mellem åben hjernebiopsi og påbegyndelse af protokolbaseret behandling.
• international normaliseret ratio (INR) ≤2,0. Antikoagulation er tilladt, hvis mål-INR ≤2,0 på en stabil dosis warfarin, eller hvis patienten får en stabil dosis af lavmolekylært (LMW) heparin i >1 uge på tidspunktet for indskrivning.
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤2,5 x ULN. Bemærk: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.
• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, som det fremgår af:
• Absolut neutrofiltal ≥1,5/µL
• Blodpladeantal ≥100.000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN)
• aspartataminotransferase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Arkiveret, paraffinindlejret vævsblok (primær eller metastatisk) tilgængelig til genomiske undersøgelser er påkrævet.
• Underskrevet, skriftligt informeret samtykke godkendt af institutionelle revisionsnævn (IRB).

Eksklusionskriterier

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus); patienter, der har modtaget tidligere behandling med navelbine inden for de foregående 12 måneder.
• patienter med kendt overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamyciner (f. sirolimus, temsirolimus) eller til dets hjælpestoffer.
• Patienter, der har behov for behandling med et hvilket som helst andet systemisk glukokortikoid. Bemærk: Denne begrænsning vedrørende valg af glukokortikoid gælder ikke, hvis patienten har behov for <2 ugers behandling med glukokortikoid til behandling af ikke-infektiøs pneumonitis under undersøgelsen (se pkt. 4.5.2).
• Patienter med kendt overfølsomhed over for vinorelbin eller dets hjælpestoffer.
• Tidligere allergisk reaktion på trastuzumab til behandling af metastatisk brystkræft.
• Samtidig eller planlagt stråling, hormonal, kemoterapeutisk, eksperimentel eller målrettet biologisk behandling.
• Perifer neuropati ≥grad 3.
• Beviser for åbenlys blødning eller forestående herniation ved baseline-hjernebilleddannelse. Bemærk: asymptomatisk mikroblødning er tilladt.
• Bevis for diffus leptomeningeal sygdom på hjerne-MR eller ved tidligere dokumenteret cerebrospinalvæske (CSF) cytologi. Bemærk: diskrete durale metastaser er tilladt.

• Aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin;
  • Ventrikulære arytmier med undtagelse af benigne præmature ventrikulære kontraktioner;
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin;
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker;
  • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktion;
  • Symptomatisk perikarditis

• Anamnese med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfarkt dokumenteret af forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af venstre ventrikelfunktion (LV);
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV);
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patienter, der har fået foretaget en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi), eller patienter, der kan have behov for større operation under studiets forløb.
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, skoldkopper og tyfusvaccine Live Oral (TY21a) tyfus.
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • alvorligt nedsat lungefunktion, defineret som spirometri og diffusionslungekapacitet for kulilte (DLCO), der er 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02-mætning, der er ≤88 % i hvile på rumluft
  • ukontrolleret diabetes, defineret som fastende serumglukose >1,5 x ULN (Bemærk: Optimal glykæmisk kontrol bør opnås før start af forsøgsbehandling)
  • aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner
  • leversygdom såsom skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C).

Bemærk: En detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter. Hepatitis B Virus (HBV) DNA og hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase kædereaktion (PCR) test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV infektion.

• En kendt historie med HIV-seropositivitet.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​everolimus væsentligt (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienter med en aktiv blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medicin (undtagen lavdosis warfarin og aspirin eller tilsvarende, så længe INR ≤2,0).
• Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​forbudt frugt (eller dens juice) og forbudte medikamenter anført i appendiks II og III i mindst 14 dage eller 5 halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og for studiets varighed.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, som ikke bruger effektive præventionsmetoder. Tilstrækkelig prævention skal anvendes af begge køn under hele forsøget og i 8 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af everolimus.
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling
• Kontraindikation til gadolinium-forstærket MR-billeddannelse.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer.
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinske regimer.