Studie everolimu, trastuzumabu a vinorelbinu u HER2-pozitivních mozkových metastáz rakoviny prsu

Kritéria pro zařazení

• Histologicky potvrzený HER2-pozitivní (IHC 3+ nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) amplifikován; klinickým testem na primárním nebo metastatickém nádoru) adenokarcinom prsu s alespoň jednou progresivní a/nebo novou metastatickou lézí mozku (>/= 5 mm na rentgenovém zobrazení) po intrakraniální radiační terapii (radiační terapie celého mozku, stereotaktická radiochirurgie, gama nůž nebo ekvivalent). Vhodné jsou pacienti, u kterých jsou mozkové metastázy (BM) asymptomatické a detekované během rutinního screeningu mozku MRI podle institucionálních protokolů.
• Předchozí intrakraniální radiační terapie (radiační terapie celého mozku, stereotaktická radiochirurgie, gama nůž nebo ekvivalent) je povolena, ale není vyžadována.
• Pacienti bez předchozí léčby intrakraniální odpovědí (ICR) mohou být zařazeni, pokud není ICR naléhavě indikována (po konzultaci s místním terapeutem, tj. neurochirurgem nebo radiačním onkologem)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Minimálně 21 let.
• Žádné předchozí inhibitory mTOR
• Předchozí podávání navelbinu bylo povoleno za předpokladu, že léčba navelbinem byla přerušena >/= 12 měsíců ode dne 1 léčby podle tohoto protokolu.
• Poslední protinádorová léčba (včetně jakéhokoli hodnoceného léku) >/= 2 týdny od zahájení terapie založené na protokolu, za předpokladu, že všechny nežádoucí příhody (jiné než alopecie) ustoupily na ≤ 1. stupeň na začátku.
• Žádná aktivní závažná infekce nebo jiné komorbidní onemocnění, které by narušilo schopnost účastnit se studie.
• Hodnocení ejekční frakce levé komory (echokardiogram nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)) provedené během 4 týdnů před zahájením studie, ukazující hodnotu ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranici normálu (LLN).
• Pokud pacient užívá dexamethason, musí být na stabilní nebo snižující se dávce dexametazonu po dobu ≥ 7 dnů. Pokud pacient užívá jiný glukokortikoid, např. prednison, musí být před zařazením převeden na dexamethason. Viz úprava dávky everolimu u pacientů užívajících dexamethason.
• Interval ≥ 4 týdny mezi otevřenou biopsií mozku a zahájením terapie založené na protokolu.
• mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤2,0. Antikoagulace je povolena, pokud je cílové INR ≤ 2,0 na stabilní dávce warfarinu nebo pokud je pacient na stabilní dávce nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu > 1 týdne v době zařazení.
• Sérový cholesterol nalačno ≤300 mg/dl NEBO ≤7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤2,5 x ULN. Poznámka: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.
• Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci, o čemž svědčí:
• Absolutní počet neutrofilů ≥1,5/µL
• Počet krevních destiček ≥100 000/µL
• Hg ≥9 g/dl
• Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• aspartátaminotransferáza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Je vyžadován archivovaný tkáňový blok (primární nebo metastatický) zalitý v parafínu dostupný pro genomické studie.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou (IRB).

Kritéria vyloučení

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus); pacientům, kteří byli dříve léčeni navelbinem během předchozích 12 měsíců.
• pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky.
• Pacienti vyžadující léčbu jakýmkoli jiným systémovým glukokortikoidem. Poznámka: Toto omezení týkající se výběru glukokortikoidu neplatí, pokud pacient potřebuje během studie <2týdenní kúru glukokortikoidů k ​​léčbě neinfekční pneumonitidy (viz bod 4.5.2).
• Pacienti se známou přecitlivělostí na vinorelbin nebo na jeho pomocné látky.
• Předchozí alergická reakce na trastuzumab k léčbě metastatického karcinomu prsu.
• Souběžné nebo plánované ozařování, hormonální, chemoterapeutická, experimentální nebo cílená biologická léčba.
• Periferní neuropatie ≥ 3. stupně.
• Důkazy o otevřeném krvácení nebo hrozící herniaci na základním zobrazení mozku. Poznámka: asymptomatické mikrohemoragie je povoleno.
• Důkaz difuzního leptomeningeálního onemocnění na MRI mozku nebo dříve dokumentovanou cytologií mozkomíšního moku (CSF). Poznámka: diskrétní durální metastázy jsou povoleny.

• Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků;
  • Ventrikulární arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí;
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky;
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor;
  • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce;
  • Symptomatická perikarditida

• Srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

  • Infarkt myokardu dokumentovaný zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce levé komory (LV);
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association);
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii), nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během průběhu studia.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během 1 týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a živá orální vakcína proti tyfu (TY21a).
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • těžce narušená funkce plic, definovaná jako spirometrie a difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je ≤ 88 % v klidu na vzduchu v místnosti
  • nekontrolovaný diabetes, definovaný jako sérová glukóza nalačno > 1,5 x ULN (Poznámka: Před zahájením zkušební léčby by mělo být dosaženo optimální glykemické kontroly)
  • aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce
  • onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C).

Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testy DNA polymerázové řetězové reakce (PCR) viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) jsou vyžadovány při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.

• Známá historie séropozitivity HIV.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacienti s aktivní krvácivou diatézou nebo s perorálními léky proti vitaminu K (kromě nízkých dávek warfarinu a aspirinu nebo ekvivalentu, pokud INR ≤2,0).
• Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaného ovoce (nebo jeho šťáv) a zakázaných léků uvedených v přílohách II a III po dobu nejméně 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu studia.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie a 8 týdnů po poslední dávce studovaného léku musí být u obou pohlaví používána odpovídající antikoncepce. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením léčby everolimem.
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
• Kontraindikace MRI zobrazení s gadoliniem.
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy.
• Historie nedodržování lékařských režimů.