En studie av Everolimus, Trastuzumab og Vinorelbin i HER2-positive brystkreft hjernemetastaser

Inklusjonskriterier

• Histologisk bekreftet HER2-positiv (IHC 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) amplifisert; ved klinisk analyse på enten primær eller metastatisk tumor) adenokarsinom i brystet med minst én progressiv og/eller ny metastatisk hjernelesjon (>/= 5 mm på radiografisk avbildning) etter mottak av intrakraniell strålebehandling (strålebehandling av hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi, gammakniv eller tilsvarende). Pasienter hvor hjernemetastaser (BM) er asymptomatiske og oppdaget under rutinemessig hjerne-MR-screening i henhold til institusjonelle protokoller, er kvalifisert.
• Tidligere intrakraniell strålebehandling (strålebehandling av hele hjernen, stereotaktisk strålekirurgi, gammakniv eller tilsvarende) er tillatt, men ikke nødvendig.
• Pasienter uten tidligere behandling med intrakraniell respons (ICR) kan inkluderes med mindre ICR er akutt indisert (i samråd med en lokal terapeut, dvs. nevrokirurg eller stråleonkolog)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
• Forventet levealder >12 uker.
• Minst 21 år.
• Ingen tidligere mTOR-hemmere
• Tidligere navlebin er tillatt forutsatt at navlebinterapi avbrutt >/= 12 måneder fra dag 1 av behandling i henhold til denne protokollen.
• Siste anti-kreftbehandling (inkludert ethvert undersøkelseslegemiddel) >/= 2 uker fra oppstart av protokollbasert behandling, forutsatt at alle bivirkninger (annet enn alopecia) har gått over til ≤grad 1 ved baseline.
• Ingen aktiv alvorlig infeksjon eller annen komorbid sykdom som vil svekke evnen til å delta i forsøket.
• Vurdering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) scan) utført innen 4 uker før studiestart, og viser en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) verdi ≥ nedre normalgrense (LLN).
• Hvis pasienten er på deksametason, må den ha stabil eller avtagende dose av deksametason i ≥7 dager. Hvis pasienten bruker et annet glukokortikoid, f.eks. prednison, må konverteres til deksametason før registrering. Se doseendring av everolimus for pasienter som tar deksametason.
• Intervall ≥4 uker mellom åpen hjernebiopsi og oppstart av protokollbasert behandling.
• internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤2,0. Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR ≤2,0 på en stabil dose warfarin eller hvis pasienten bruker en stabil dose lavmolekylært heparin (LMW) i >1 uke ved registreringstidspunktet.
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤2,5 x ULN. Merk: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.
• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som dokumentert av:
• Absolutt nøytrofiltall ≥1,5/µL
• Blodplateantall ≥100 000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN)
• aspartataminotransferase (AST) eller alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Arkivert, parafininnstøpt vevsblokk (primær eller metastatisk) tilgjengelig for genomiske studier er nødvendig.
• Signert, institusjonell vurderingskomité (IRB)-godkjent skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier

• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus); pasienter som har mottatt tidligere behandling med navlebin innen 12 måneder.
• pasienter med kjent overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamyciner (f. sirolimus, temsirolimus) eller til dets hjelpestoffer.
• Pasienter som trenger behandling med andre systemiske glukokortikoider. Merk: Denne begrensningen med hensyn til valg av glukokortikoid gjelder ikke dersom pasienten trenger <2 ukers kur med glukokortikoid for behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt under studien (se pkt. 4.5.2).
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor vinorelbin eller dets hjelpestoffer.
• Tidligere allergisk reaksjon på trastuzumab for behandling av metastatisk brystkreft.
• Samtidig eller planlagt stråling, hormonell, kjemoterapeutisk, eksperimentell eller målrettet biologisk behandling.
• Perifer nevropati ≥grad 3.
• Bevis på ærlig blødning eller forestående herniering ved baseline hjerneavbildning. Merk: asymptomatisk mikroblødning er tillatt.
• Bevis for diffus leptomeningeal sykdom på hjerne MR eller ved tidligere dokumentert cerebrospinalvæske (CSF) cytologi. Merk: Diskrete durale metastaser er tillatt.

• Aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Angina pectoris som krever bruk av medisin mot angina;
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger;
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner;
  • Ledningsavvik som krever pacemaker;
  • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon;
  • Symptomatisk perikarditt

• Anamnese med hjertedysfunksjon inkludert ett av følgende:

  • Hjerteinfarkt dokumentert av forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av venstre ventrikkelfunksjon (LV);
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV);
  • Dokumentert kardiomyopati
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som krever generell anestesi), eller pasienter som kan trenge større operasjoner under studieløpet.
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen 1 uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden. Nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og tyfusvaksine Live Oral (TY21a) tyfus.
• Andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • alvorlig svekket lungefunksjon, definert som spirometri og diffusjonslungekapasitet for karbonmonoksid (DLCO) som er 50 % av normal forutsagt verdi og/eller 02-metning som er ≤88 % i hvile på romluft
  • ukontrollert diabetes, definert som fastende serumglukose >1,5 x ULN (Merk: Optimal glykemisk kontroll bør oppnås før oppstart av prøvebehandling)
  • aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner
  • leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).

Merk: En detaljert vurdering av Hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. Hepatitt B-virus (HBV) DNA og hepatitt C-virus (HCV) RNA-polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse på tidligere HBV/HCV-infeksjon.

• En kjent historie med HIV-seropositivitet.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av everolimus (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasienter med aktiv, blødende diatese eller på oral anti-vitamin K-medisin (unntatt lavdose warfarin og aspirin eller tilsvarende, så lenge INR ≤2,0).
• Kan ikke eller vil ikke slutte å bruke forbudt frukt (eller juice) og forbudte medisiner oppført i vedlegg II og III i minst 14 dager eller 5 halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og for varigheten av studiet.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker effektive prevensjonsmetoder. Adekvat prevensjon må brukes av begge kjønn under hele forsøket og i 8 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før oppstart av everolimus.
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling
• Kontraindikasjon for gadoliniumforsterket MR-avbildning.
• Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer.
• Historie om manglende overholdelse av medisinske regimer.