Eine Studie zu Everolimus, Trastuzumab und Vinorelbin bei HER2-positiven Brustkrebs-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien

• Histologisch bestätigtes HER2-positives (IHC 3+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) amplifiziertes; durch klinische Untersuchung an entweder primärem oder metastasiertem Tumor) Adenokarzinom der Brust mit mindestens einer progressiven und/oder neuen metastasierten Hirnläsion (>/= 5 mm im Röntgenbild) nach Erhalt einer intrakraniellen Strahlentherapie (Ganzhirn-Strahlentherapie, stereotaktische Radiochirurgie, Gammamesser oder Äquivalent). Teilnahmeberechtigt sind Patienten, bei denen Hirnmetastasen (BM) asymptomatisch sind und während der routinemäßigen MRT-Untersuchung des Gehirns gemäß institutionellen Protokollen entdeckt werden.
• Eine vorherige intrakranielle Strahlentherapie (Ganzhirn-Strahlentherapie, stereotaktische Radiochirurgie, Gammamesser oder Äquivalent) ist zulässig, aber nicht erforderlich.
• Patienten ohne vorherige Behandlung mit intrakranieller Reaktion (ICR) können eingeschlossen werden, es sei denn, eine ICR ist dringend indiziert (in Absprache mit einem örtlichen Therapeuten, z. B. einem Neurochirurgen oder Strahlenonkologen).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Lebenserwartung >12 Wochen.
• Mindestens 21 Jahre alt.
• Keine vorherigen mTOR-Inhibitoren
• Eine vorherige Navelbin-Therapie war zulässig, sofern die Navelbin-Therapie >/= 12 Monate nach dem ersten Tag der Behandlung gemäß diesem Protokoll abgebrochen wurde.
• Letzte Krebsbehandlung (einschließlich etwaiger Prüfpräparate) >/= 2 Wochen nach Beginn der protokollbasierten Therapie, vorausgesetzt, dass alle unerwünschten Ereignisse (UE) (außer Alopezie) zu Studienbeginn auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind.
• Keine aktive schwere Infektion oder andere komorbide Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
• Die Beurteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition Scan)) wurde innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn durchgeführt und ergab einen Wert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ der unteren Normgrenze (LLN).
• Wenn der Patient Dexamethason einnimmt, muss er mindestens 7 Tage lang eine stabile oder abnehmende Dexamethason-Dosis erhalten. Wenn der Patient ein anderes Glukokortikoid, z. B. Prednison, erhält, muss er vor der Aufnahme auf Dexamethason umgestellt werden. Bei Patienten, die Dexamethason einnehmen, wird auf die Dosisanpassung von Everolimus verwiesen.
• Intervall ≥4 Wochen zwischen offener Gehirnbiopsie und Beginn der protokollbasierten Therapie.
• International Normalized Ratio (INR) ≤2,0. Eine Antikoagulation ist zulässig, wenn der angestrebte INR-Wert ≤ 2,0 bei einer stabilen Warfarin-Dosis ist oder wenn der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme > 1 Woche lang eine stabile Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMW) einnimmt.
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤300 mg/dL ODER ≤7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤2,5 x ULN. Hinweis: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die nachgewiesen werden kann durch:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5/µL
• Thrombozytenzahl ≥100.000/µL
• Hg ≥9 g/dl
• Bilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Für Genomstudien ist ein archivierter, in Paraffin eingebetteter Gewebeblock (primär oder metastatisch) erforderlich.
• Unterzeichnete, vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien

• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor behandelt wurden (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus); Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate zuvor eine Behandlung mit Navelbin erhalten haben.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (z. B. Sirolimus, Temsirolimus) oder seine Hilfsstoffe.
• Patienten, die eine Behandlung mit einem anderen systemischen Glukokortikoid benötigen. Hinweis: Diese Einschränkung hinsichtlich der Wahl des Glukokortikoids gilt nicht, wenn der Patient während der Studie eine <2-wöchige Behandlung mit Glukokortikoid zur Behandlung einer nichtinfektiösen Pneumonitis benötigt (siehe Abschnitt 4.5.2).
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Vorherige allergische Reaktion auf Trastuzumab zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs.
• Gleichzeitige oder geplante Bestrahlung, hormonelle, chemotherapeutische, experimentelle oder gezielte biologische Therapie.
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 3.
• Hinweise auf eine offensichtliche Blutung oder einen drohenden Leistenbruch in der Ausgangsbildgebung des Gehirns. Hinweis: Eine asymptomatische Mikroblutung ist zulässig.
• Hinweise auf eine diffuse leptomeningeale Erkrankung im Gehirn-MRT oder durch zuvor dokumentierte Zytologie der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF). Hinweis: Diskrete Duralmetastasen sind zulässig.

• Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert;
  • Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen;
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können;
  • Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert;
  • Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion;
  • Symptomatische Perikarditis

• Vorgeschichte einer Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt, dokumentiert durch erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der Funktion des linken Ventrikels (LV);
  • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation (definiert als die Notwendigkeit einer Vollnarkose) erholt haben, oder Patienten, die während der Behandlung möglicherweise eine größere Operation benötigen Verlauf des Studiums.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studienbeginn oder während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten. Während der Behandlung mit Everolimus sollte enger Kontakt mit Personen vermieden werden, die abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-Lebendimpfstoffe (TY21a).
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Gebärmutterhalskarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie- und Diffusions-Lungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder eine O2-Sättigung von ≤ 88 % in Ruhe in der Raumluft beträgt
  • unkontrollierter Diabetes, definiert als Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN (Hinweis: Vor Beginn der Studientherapie sollte eine optimale Blutzuckerkontrolle erreicht werden)
  • aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen
  • Lebererkrankungen wie Leberzirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Hinweis: Beim Screening aller Patienten muss eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis-B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit einer positiven Krankengeschichte basierend auf Risikofaktoren und/oder der Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.

• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese oder unter oraler Gabe von Antivitamin-K-Medikamenten (außer niedrig dosiertes Warfarin und Aspirin oder Äquivalent, solange der INR ≤ 2,0 ist).
• Unfähig oder nicht willens, die Verwendung verbotener Früchte (oder ihrer Säfte) und verbotener Medikamente, die in den Anhängen II und III aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einzustellen und für die Dauer des Studiums.
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Während der gesamten Studie und 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments müssen beide Geschlechter eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Everolimus ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und die nicht bereit sind, während der Studie und 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Kontraindikation für die Gadolinium-verstärkte MRT-Bildgebung.
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne.