Uno studio su everolimus, trastuzumab e vinorelbina nelle metastasi cerebrali del cancro al seno HER2-positivo

Criterio di inclusione

• Adenocarcinoma mammario HER2-positivo (IHC 3+ o ibridazione fluorescente in situ (FISH) amplificato; mediante test clinico su tumore primario o metastatico) con almeno una lesione cerebrale metastatica progressiva e/o nuova (>/= 5 mm su immagini radiografiche) dopo aver ricevuto la radioterapia intracranica (radioterapia dell'intero cervello, radiochirurgia stereotassica, gamma knife o equivalente). Sono ammissibili i pazienti in cui le metastasi cerebrali (BM) sono asintomatiche e rilevate durante lo screening di routine della risonanza magnetica cerebrale secondo i protocolli istituzionali.
• È consentita ma non richiesta una precedente radioterapia intracranica (radioterapia dell'intero cervello, radiochirurgia stereotassica, gamma knife o equivalente).
• I pazienti senza precedente trattamento con risposta intracranica (ICR) possono essere inclusi a meno che l'ICR non sia indicato in emergenza (in consultazione con un terapista locale, ad esempio neurochirurgo o radioterapista)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Almeno 21 anni di età.
• Nessun precedente inibitore di mTOR
• Precedente navelbina consentita a condizione che la terapia con navelbina sia stata interrotta >/= 12 mesi dal giorno 1 del trattamento in base a questo protocollo.
• Ultimo trattamento antitumorale (incluso qualsiasi farmaco sperimentale) >/= 2 settimane dall'inizio della terapia basata sul protocollo, a condizione che tutti gli eventi avversi (AE) (diversi dall'alopecia) si siano risolti a ≤ grado 1 al basale.
• Nessuna infezione grave attiva o altra malattia concomitante che possa compromettere la capacità di partecipare allo studio.
• Valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA)) eseguita entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, che mostra un valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (LLN).
• Se il paziente è in desametasone, deve essere in dose stabile o decrescente di desametasone per ≥7 giorni. Se il paziente assume diversi glucocorticoidi, ad esempio prednisone, deve essere convertito in desametasone prima dell'arruolamento. Fare riferimento alla modifica della dose di everolimus per i pazienti che assumono desametasone.
• Intervallo ≥4 settimane tra la biopsia cerebrale aperta e l'inizio della terapia basata sul protocollo.
• rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2,0. L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤2,0 con una dose stabile di warfarin o se il paziente riceve una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per > 1 settimana al momento dell'arruolamento.
• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤2,5 x ULN. Nota: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.
• I pazienti devono avere una funzione organica adeguata, come evidenziato da:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5/µL
• Conta piastrinica ≥100.000/µL
• Hg ≥9 g/dL
• Bilirubina ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
• aspartato aminotransferasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
• È richiesto un blocco di tessuto archiviato e incluso in paraffina (primario o metastatico) disponibile per gli studi genomici.
• Consenso informato scritto firmato e approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB).

Criteri di esclusione

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, everolimus); pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con navelbina nei 12 mesi precedenti.
• pazienti con nota ipersensibilità all'everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
• Pazienti che richiedono un trattamento con qualsiasi altro glucocorticoide sistemico. Nota: questa restrizione relativa alla scelta dei glucocorticoidi non si applica se il paziente necessita di un ciclo di glucocorticoidi <2 settimane per il trattamento della polmonite non infettiva durante lo studio (vedere paragrafo 4.5.2).
• Pazienti con nota ipersensibilità alla vinorelbina o ai suoi eccipienti.
• Precedente reazione allergica al trastuzumab per il trattamento del carcinoma mammario metastatico.
• Radioterapia concomitante o pianificata, terapia ormonale, chemioterapica, sperimentale o biologica mirata.
• Neuropatia periferica ≥grado 3.
• Evidenza di emorragia franca o ernia imminente all'imaging cerebrale di base. Nota: è consentita la microemorragia asintomatica.
• Evidenza di malattia leptomeningea diffusa alla risonanza magnetica cerebrale o mediante citologia del liquido cerebrospinale (CSF) precedentemente documentata. Nota: sono ammesse metastasi durali discrete.

• Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi;
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne;
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci;
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker;
  • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca;
  • Pericardite sintomatica

• Anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio documentato da enzimi cardiaci elevati o persistenti anomalie della parete regionale alla valutazione della funzione ventricolare sinistra (LV);
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association);
  • Cardiomiopatia documentata
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono l'influenza intranasale, il morbillo, la parotite, la rosolia, la poliomielite orale, il Bacillus Calmette-Guérin (BCG), la febbre gialla, la varicella e i vaccini contro il tifo contro il tifo vivo orale (TY21a).
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • funzione polmonare gravemente compromessa, definita come spirometria e capacità polmonare di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO) che è il 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 che è ≤88% a riposo in aria ambiente
  • diabete non controllato, definito come glicemia a digiuno >1,5 x ULN (Nota: il controllo glicemico ottimale deve essere raggiunto prima di iniziare la terapia di prova)
  • infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate
  • malattia del fegato come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).

Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. I test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) e della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV.

• Una storia nota di sieropositività da HIV.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Pazienti con diatesi emorragica attiva o in trattamento orale con farmaci anti-vitamina K (eccetto warfarin a basso dosaggio e aspirina o equivalente, purché INR ≤2,0).
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso della frutta proibita (o dei suoi succhi) e dei farmaci proibiti elencati nelle Appendici II e III per almeno 14 giorni o 5 emivite di un farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Deve essere utilizzata una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, da parte di entrambi i sessi. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con everolimus.
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
• Controindicazione alla risonanza magnetica con gadolinio.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.
• Storia di non conformità ai regimi medici.