HER2 陽性乳がん脳転移におけるエベロリムス、トラスツズマブ、ビノレルビンの研究

包含基準

• 組織学的に確認されたHER2陽性（IHC 3+または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）増幅、原発腫瘍または転移腫瘍のいずれかの臨床アッセイによる）、少なくとも1つの進行性および/または新たな転移性脳病変を伴う乳房の腺癌（>/=）頭蓋内放射線療法（全脳放射線療法、定位放射線手術、ガンマナイフ、または同等のもの）を受けた後、X線撮影で5 mm）。 脳転移（BM）が無症候性であり、施設のプロトコルに従って定期的な脳MRIスクリーニング中に検出された患者が適格です。
• 以前の頭蓋内放射線療法（全脳放射線療法、定位放射線手術、ガンマナイフまたは同等のもの）は許可されていますが、必須ではありません。
• 頭蓋内反応 (ICR) の治療歴のない患者は、ICR が緊急に適応されない限り (地元の治療家、つまり神経外科医または放射線腫瘍医と相談して) 含まれる可能性があります。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。
• 平均余命は12週間を超えます。
• 少なくとも21歳以上。
• 過去に mTOR 阻害剤を投与されていない
• このプロトコールに基づく治療の 1 日目から 12 か月以上でナベルビン療法が中止された場合、以前のナベルビンは許可されます。
• 最後の抗がん治療（治験薬を含む）がプロトコールに基づく治療の開始から2週間以上経過している。ただし、ベースライン時にすべての有害事象（AE）（脱毛症を除く）がグレード1以下に解消していることが条件。
• 治験に参加する能力を損なうような進行中の重篤な感染症や他の併存疾患はありません。
• 研究開始前4週間以内に左心室駆出率の評価（心エコー図またはマルチゲート収集スキャン（MUGA）スキャン）を実施し、左室駆出率（LVEF）値≧正常下限（LLN）を示している。
• 患者がデキサメタゾンを服用している場合は、安定した用量または減量中のデキサメタゾンを 7 日間以上服用しなければなりません。 患者が別の糖質コルチコイド（プレドニゾンなど）を服用している場合は、登録前にデキサメタゾンに変更する必要があります。 デキサメタゾンを服用している患者に対するエベロリムスの用量変更を参照してください。
• 開脳生検とプロトコールに基づく治療の開始との間の間隔は4週間以上。
• 国際正規化比率 (INR) ≤2.0。 抗凝固療法は、安定用量のワルファリンで目標 INR ≤2.0 である場合、または登録時に 1 週​​間を超えて安定用量の低分子量 (LMW) ヘパリンを投与されている患者の場合に許可されます。
• 空腹時血清コレステロール ≤ 300 mg/dL または ≤ 7.75 mmol/L かつ空腹時トリグリセリド ≤ 2.5 x ULN。 注: これらの閾値の一方または両方を超えた場合、患者は適切な脂質低下薬の開始後にのみ参加できます。
• 患者は、次のような適切な臓器機能を備えている必要があります。
• 絶対好中球数 ≥1.5/μL
• 血小板数 ≥100,000/μL
• 水銀≧9 g/dL
• ビリルビン ≤1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニントランスアミナーゼ（ALT） ≤2.5 x ULN（肝転移がある場合は≤ 5 x ULN）
• 血清クレアチニン ≤1.5 x ULN
• ゲノム研究に使用できるアーカイブされたパラフィン包埋組織ブロック (原発または転移) が必要です。
• 署名済みの治験審査委員会 (IRB) が承認した書面によるインフォームドコンセント。

除外基準

• mTOR阻害剤（例：シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）による以前の治療を受けた患者。過去12か月以内にナベルビンによる治療を受けた患者。
• エベロリムスまたは他のラパマイシンに対する過敏症が知られている患者（例： シロリムス、テムシロリムス）またはその賦形剤。
• 他の全身性グルココルチコイドによる治療を必要とする患者。 注: グルココルチコイドの選択に関するこの制限は、患者が研究期間中に非感染性肺炎の治療のために 2 週間未満のグルココルチコイドの投与を必要とする場合には適用されません (セクション 4.5.2 を参照)。
• ビノレルビンまたはその賦形剤に対する過敏症が既知の患者。
• -転移性乳がんの治療のためのトラスツズマブに対する以前のアレルギー反応。
• 同時または計画的な放射線療法、ホルモン療法、化学療法、実験的または標的生物学的療法。
• グレード3以上の末梢神経障害。
• ベースラインの脳画像における明らかな出血または差し迫ったヘルニアの証拠。 注: 無症候性の微小出血は許容されます。
• 脳 MRI または以前に記録された脳脊髄液 (CSF) 細胞診によるびまん性軟髄膜疾患の証拠。 注: 離散性硬膜転移は許可されます。

• 以下のいずれかを含む活動性心疾患：

  • 抗狭心症薬の使用が必要な狭心症。
  • 良性心室性期外収縮を除く心室性不整脈。
  • ペースメーカーを必要とする、または薬で制御できない上室性および結節性不整脈。
  • ペースメーカーを必要とする伝導異常。
  • 心臓機能の低下が記録されている弁膜症。
  • 症候性心膜炎

• 以下のいずれかを含む心機能障害の病歴：

  • 左心室（LV）機能の評価において、心臓酵素の上昇または持続性の局所壁異常によって記録された心筋梗塞。
  • 記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）。
  • 心筋症の記録がある
• -治験薬の投与開始から4週間以内に大手術または重大な外傷を受けた患者、大手術の副作用から回復していない患者（全身麻酔が必要と定義される）、または治験薬投与中に大手術が必要となる可能性がある患者研究の過程。
• 患者は、研究参加後1週間以内または研究期間中に弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。 エベロリムスによる治療中は、弱毒生ワクチンを受けた人との濃厚接触を避ける必要があります。 生ワクチンの例には、鼻腔内インフルエンザ、麻疹、おたふく風邪、風疹、経口ポリオ、カルメットゲラン桿菌（BCG）、黄熱病、水痘、腸チフスワクチン経口生ワクチン（TY21a）腸チフスワクチンなどがあります。
• -過去3年以内の他の悪性腫瘍（適切に治療された子宮頸癌、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く）。

• 重篤な病状および/または管理されていない病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の病状を患っている患者:

  • 重度の肺機能障害。肺活量測定および正常予測値の50％の一酸化炭素（DLCO）拡散肺活量、および/または室内空気安静時のO2飽和度が88％以下であると定義される。
  • コントロールされていない糖尿病。空腹時血清血糖値が ULN の 1.5 倍を超えると定義されます（注: 治験治療を開始する前に、最適な血糖コントロールを達成する必要があります）
  • 活動性（急性または慢性）または制御されていない重度の感染症
  • 肝硬変や重度の肝障害（チャイルド・ピュー・クラスC）などの肝疾患。

注: B/C 型肝炎の病歴と危険因子の詳細な評価は、すべての患者のスクリーニング時に行う必要があります。 B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA および C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査は、危険因子および/または以前の HBV/HCV 感染の確認に基づいて陽性の病歴を持つすべての患者のスクリーニング時に必要とされます。

• HIV 血清陽性の既知の病歴。
• エベロリムスの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能の障害または胃腸疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。
• 活動性の出血性素因を有する患者、または経口抗ビタミンK薬を服用している患者（INR ≤2.0である限り、低用量のワルファリンおよびアスピリンまたは同等のものを除く）。
• -治験薬の最初の投与前に、少なくとも14日間または薬物の5半減期（いずれか長い方）、付録IIおよびIIIにリストされている禁止された果物（またはそのジュース）および禁止薬物の使用を中止できない、または中止したくない。研究期間中。
• 妊娠中または授乳中の女性患者、または効果的な避妊法を使用していない生殖能力のある成人。 治験期間中および治験薬の最後の投与後8週間は、男女ともに適切な避妊をしなければなりません。 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、エベロリムスの開始前 7 日以内に尿または血清の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 性的パートナーがWOCBPであり、研究期間中および治療終了後8週間に適切な避妊を行う意思のない男性患者
• ガドリニウム造影MRIイメージングに対する禁忌。
• 研究および/またはフォローアップ手順に従うことができない。
• 医療計画の不遵守歴。