Исследование эверолимуса, трастузумаба и винорелбина при метастазах в головной мозг HER2-положительного рака молочной железы

Критерии включения

• Гистологически подтвержденная HER2-положительная (IHC 3+ или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), амплифицированная; клиническим анализом первичной или метастатической опухоли) аденокарцинома молочной железы с по крайней мере одним прогрессирующим и/или новым метастатическим поражением головного мозга (>/= 5 мм на рентгенограмме) после внутричерепной лучевой терапии (лучевая терапия всего головного мозга, стереотаксическая радиохирургия, гамма-нож или эквивалент). Пациенты, у которых метастазы в головной мозг (BM) являются бессимптомными и обнаружены во время рутинного скрининга МРТ головного мозга в соответствии с институциональными протоколами, имеют право на участие.
• Предварительная внутричерепная лучевая терапия (лучевая терапия всего мозга, стереотаксическая радиохирургия, гамма-нож или эквивалент) разрешена, но не обязательна.
• Пациенты без предшествующего лечения с внутричерепным ответом (ICR) могут быть включены, если только ICR не показан в экстренном порядке (по консультации с местным терапевтом, т.е. нейрохирургом или радиоонкологом).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• Возраст не менее 21 года.
• Нет предшествующих ингибиторов mTOR
• Предыдущий прием навельбина разрешался при условии прекращения терапии навельбином >/= 12 месяцев с 1-го дня лечения в соответствии с данным протоколом.
• Последнее противораковое лечение (включая любой исследуемый препарат) >/= 2 недели с начала терапии на основе протокола, при условии, что все нежелательные явления (НЯ) (кроме алопеции) разрешились до ≤1 степени на исходном уровне.
• Отсутствие активной серьезной инфекции или других сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на возможность участия в исследовании.
• Оценка фракции выброса левого желудочка (эхокардиограмма или многоканальное сканирование (MUGA)), выполненная в течение 4 недель до начала исследования, показала значение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижнего предела нормы (НГН).
• Если пациент принимает дексаметазон, он должен получать стабильную или снижающуюся дозу дексаметазона в течение ≥7 дней. Если пациент принимает другой глюкокортикоид, например, преднизолон, перед включением в исследование его необходимо перевести на дексаметазон. См. изменение дозы эверолимуса для пациентов, принимающих дексаметазон.
• Интервал ≥4 недель между открытой биопсией головного мозга и началом терапии на основе протокола.
• международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,0. Антикоагулянты разрешены, если целевое МНО ≤2,0 при стабильной дозе варфарина или если пациент получает стабильную дозу низкомолекулярного (НМ) гепарина в течение >1 недели на момент включения.
• Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл ИЛИ ≤7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤2,5 x ВГН. Примечание. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5/мкл
• Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
• Hg ≥9 г/дл
• Билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН)
• аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН (≤5 x ВГН при наличии метастазов в печени)
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН
• Необходим архивный блок ткани, залитый парафином (первичный или метастатический), доступный для геномных исследований.
• Подписанное письменное информированное согласие, одобренное институциональным наблюдательным советом (IRB).

Критерий исключения

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (например, сиролимусом, темсиролимусом, эверолимусом); пациенты, ранее получавшие лечение навельбином в течение предшествующих 12 месяцев.
• пациенты с известной гиперчувствительностью к эверолимусу или другим рапамицинам (например, сиролимус, темсиролимус) или его вспомогательным веществам.
• Пациенты, нуждающиеся в лечении любым другим системным глюкокортикоидом. Примечание. Это ограничение в отношении выбора глюкокортикоидов не применяется, если пациенту требуется <2-недельный курс глюкокортикоидов для лечения неинфекционного пневмонита во время исследования (см. раздел 4.5.2).
• Пациенты с известной повышенной чувствительностью к винорелбину или его вспомогательным веществам.
• Предыдущая аллергическая реакция на трастузумаб для лечения метастатического рака молочной железы.
• Сопутствующая или плановая лучевая, гормональная, химиотерапевтическая, экспериментальная или таргетная биологическая терапия.
• Периферическая невропатия ≥3 степени.
• Доказательства явного кровоизлияния или надвигающейся грыжи на исходной визуализации головного мозга. Примечание: допускается бессимптомное микрокровоизлияние.
• Доказательства диффузного лептоменингеального заболевания на МРТ головного мозга или ранее подтвержденной цитологией спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Примечание: допускаются дискретные метастазы в твердой мозговой оболочке.

• Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов;
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков;
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментозно;
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора;
  • Клапанная болезнь с документально подтвержденным ухудшением сердечной функции;
  • Симптоматический перикардит

• История сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда, подтвержденный повышенным уровнем сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции левого желудочка (ЛЖ);
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии), или пациенты, которым может потребоваться серьезная операция в течение ход исследования.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение 1 недели после включения в исследование или в течение периода исследования. Во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа, живые пероральные вакцины (TY21a).
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.

• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • серьезное нарушение функции легких, определяемое как спирометрия и диффузионная емкость легких по монооксиду углерода (DLCO), которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет ≤88% в состоянии покоя на комнатном воздухе
  • неконтролируемый диабет, определяемый как уровень глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ULN (Примечание: перед началом пробной терапии следует достичь оптимального гликемического контроля)
  • активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции
  • заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

Примечание. Детальная оценка истории болезни гепатита В/С и факторов риска должна проводиться при скрининге всех пациентов. Тестирование ДНК вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита C (HCV) РНК полимеразной цепной реакции (ПЦР) требуется при скрининге всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции HBV/HCV.

• Известный анамнез ВИЧ-серопозитивности.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание эверолимуса (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Пациенты с активным геморрагическим диатезом или принимающие пероральные антивитаминные препараты К (за исключением низких доз варфарина и аспирина или их эквивалента, при условии, что МНО ≤2,0).
• Неспособность или нежелание прекратить употребление запрещенных фруктов (или их соков) и запрещенных препаратов, перечисленных в Приложениях II и III, в течение как минимум 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата и на время исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью. Адекватная контрацепция должна использоваться на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата представителями обоих полов. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала применения эверолимуса.
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию, во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Противопоказания к МРТ с контрастированием гадолинием.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения.
• История несоблюдения лечебных режимов.